综述：靶向Aβ/tau双表位疫苗：阿尔茨海默病免疫治疗中亟待探索的策略

这篇综述系统梳理了25年来阿尔茨海默病（AD）主动免疫治疗的发展，指出仅3.5%的577种抗原制剂进入临床试验，且无一获批。特别强调靶向Aβ1–11和tau2–18的双表位疫苗研发严重不足，而Aβ与tau的协同作用提示多靶点策略或能突破AD复杂病理机制。

　　

Abstract
阿尔茨海默病（AD）作为全球第七大死因，现有疗法如乙酰胆碱酯酶抑制剂和抗Aβ单抗均未能延缓疾病进展。该综述通过系统分析发现，尽管Aβ斑块和tau蛋白神经原纤维缠结是AD的核心病理标志，但过去25年开发的577种疫苗中仅20种进入临床试验，且全部折戟。值得注意的是，仅3种疫苗同时靶向Aβ_1–11和tau_2–18表位，而动物实验显示双靶点疫苗能更有效阻断Aβ触发的tau病理级联反应。

Introduction
AD的复杂病理涉及Aβ寡聚体破坏突触功能、tau介导的神经退行性变及神经炎症的协同作用。研究强调，单独靶向Aβ或tau的治疗存在局限性——Aβ清除后tau病理仍持续进展，而抑制tau磷酸化对早期Aβ沉积无效。主动免疫相比被动免疫（如单抗）具有成本效益和持续抗体应答的优势，但载体疫苗（如病毒载体）的免疫原性和佐剂选择仍是技术瓶颈。

Search strategy
基于PRISMA指南的文献筛选显示，316项符合标准的研究中，6项因使用模拟表位被排除。疫苗设计趋势分析揭示，Aβ靶向疫苗中N端表位占82%，而tau疫苗多聚焦于磷酸化位点（如pS396/pS404）。

Results and discussion
在临床前模型中，双表位疫苗如Aβ_1–6-tau_294–305嵌合体显示出协同效应：抗Aβ抗体减少斑块负荷的同时，抗tau抗体抑制了神经元内tau聚集。但转化障碍明显——脂肽疫苗在猕猴中引发Th1型免疫反应，而DNA疫苗在小鼠中抗体效价不足。

Conclusions
未来研发需突破三大瓶颈：1）优化表位组合以平衡免疫应答强度与安全性；2）开发新型佐剂调控Th2偏向性免疫；3）建立更接近AD人类病理的动物模型。古巴团队提出的热休克蛋白（HSP）载体疫苗或为潜在解决方案，其已在转基因小鼠中实现Aβ40清除率达68%且无脑膜脑炎反应。

Funding
该研究获古巴科技环境部（CITMA）资助，作者声明无利益冲突，但指出跨国合作对解决AD疫苗研发的高失败率至关重要。