氧化还原响应型树枝状共聚物-药物偶联物通过协同微管扰动增强治疗性线粒体自噬实现三阴性乳腺癌高效治疗

为解决微管靶向药物(MTAs)在治疗三阴性乳腺癌(TNBC)中存在的疗效有限和系统毒性问题，研究人员设计出氧化还原响应型树枝状共聚物-药物偶联物DDS-PTX和DDS-2ME，实现紫杉醇(PTX)与2-甲氧基雌二醇(2ME)的肿瘤特异性协同释放。该研究通过时空协调微管稳定化与解聚作用，诱发PINK1/Parkin通路介导的治疗性线粒体自噬(mitophagy)，在小鼠模型中实现95.01%的肿瘤抑制率和56天的中位生存期延长，同时显著降低系统毒性。这项发表于《Acta Biomaterialia》的研究为难治性癌症提供了兼具增效与减毒的新型治疗范式。

　　

微管作为细胞骨架的核心组分，其动态平衡对细胞功能至关重要。微管靶向药物(MTAs)如紫杉醇(PTX)通过稳定微管发挥抗肿瘤作用，但在三阴性乳腺癌(TNBC)治疗中面临疗效不足和严重毒副作用的双重困境。与此同时，2-甲氧基雌二醇(2ME)作为雌二醇天然代谢物，能结合微管蛋白秋水仙碱位点促进微管解聚。理论上，PTX与2ME的联合应用可通过"稳定-解聚"双重作用引发微管网络崩溃，但如何实现药物在肿瘤部位的精准协同释放仍是重大挑战。

为解决这一难题，国内研究人员在《Acta Biomaterialia》发表创新研究，设计出两种氧化还原响应型树枝状共聚物-药物偶联物：DDS-PTX和DDS-2ME。通过"3+1"合成策略构建的树枝状载体具有三维球形结构优势，能高效递送PTX和2ME至肿瘤部位，在谷胱甘肽(GSH)刺激下实现药物时空协调释放。研究证实，这种双药联用方案不仅诱发灾难性微管断裂和 prolonged mitotic arrest（延长有丝分裂阻滞），更通过激活PINK1/Parkin通路诱导线粒体自噬(mitophagy)，最终导致caspase依赖性细胞凋亡。在TNBC小鼠模型中，联合治疗组肿瘤抑制率达95.01%，中位生存期延长至56天，且显著降低传统MTAs的心脏毒性和神经毒性。

关键技术包括：1）采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合合成树枝状共聚物；2）通过"点击化学"实现药物偶联；3）建立TNBC异种移植小鼠模型评估疗效；4）运用流式细胞术分析细胞周期阻滞；5）通过Western blotting验证PINK1/Parkin通路激活。

【合成与表征】
通过"3+1"策略合成的pOEGMA-pSSB树枝状共聚物具有明确核壳结构，动态光散射(DLS)显示DDS-PTX和DDS-2ME粒径分别为89.3±3.2 nm和85.7±2.8 nm，GSH刺激下72小时内药物释放率达80%以上。

【体外机制】
共聚焦显微镜观察到联合给药组微管网络完全瓦解，流式细胞术显示G₂/M期细胞比例达67.88%。线粒体膜电位检测JC-1显示联合组红色/绿色荧光比值降低51.2%，表明严重线粒体应激。

【动物实验】
在4T1移植瘤模型中，DDS-PTX+DDS-2ME组肿瘤体积较单药组减少82.7%，生存分析显示中位生存期从对照组的28天延长至56天。组织学分析证实该方案显著降低心脏和肝脏毒性指标。

该研究创新性地将细胞骨架扰动与细胞器水平应激响应相耦合，提出"mitophagy-mediated apoptotic amplification"（线粒体自噬介导的凋亡放大）治疗新范式。通过分子工程设计的氧化还原响应型递送系统，不仅实现MTAs的增效减毒，更开辟了通过调控"cytoskeletal-organelle crosstalk"（细胞骨架-细胞器对话）治疗难治性癌症的新途径。这种整合TME响应性、时空给药协调性和亚细胞器靶向性的策略，为突破现有MTAs治疗瓶颈提供了理论和技术支撑。