抗心律失常药物普罗帕酮的再利用：一种针对内脏利什曼病的潜在抗利什曼疗法

为解决内脏利什曼病（VL）治疗药物有限、耐药性及毒性问题，研究人员探索了FDA批准的抗心律失常药普罗帕酮（propafenone）的抗利什曼潜力。研究发现，普罗帕酮通过破坏寄生虫线粒体功能、诱导氧化应激和G2/M期细胞周期阻滞，显著抑制利什曼原虫（Leishmania donovani）存活（IC50为8.25-11.19 μM），且对宿主细胞毒性较低（选择性指数～2.85）。该研究为VL治疗提供了新的候选药物，凸显了药物再利用策略的价值。

　　

内脏利什曼病（Visceral Leishmaniasis, VL）是一种由杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）引起的致命性热带疾病，被世界卫生组织列为“被忽视的热带病”之一。当前VL治疗面临严峻挑战：传统药物如五价锑剂、两性霉素B等存在耐药性、高毒性、需住院治疗等问题，而新药研发进展缓慢。更棘手的是，HIV或COVID-19合并感染会进一步加剧治疗难度。在这一背景下，药物再利用（drug repurposing）——将已获批药物用于新适应症——成为突破治疗瓶颈的潜在策略。

印度国家药物教育研究所的研究团队将目光投向抗心律失常药物普罗帕酮（propafenone）。这种FDA批准的药物具有多重生物活性：除调节心脏钾通道（如阻断K_v2.1和HERG电流）外，前期研究显示其对疟原虫、血吸虫甚至肿瘤细胞均有抑制作用。更引人注目的是，研究团队此前发现利什曼原虫存在功能性钾通道，可能参与氧化应激应答和细胞周期调控。基于这些线索，他们提出假说：普罗帕酮可能通过干扰利什曼原虫的钾通道稳态，发挥抗寄生虫作用。相关成果发表在《Biochimie》期刊。

研究采用多学科技术方法：通过体外抗寄生虫实验测定普罗帕酮对前鞭毛体（promastigotes）和胞内无鞭毛体（amastigotes）的半抑制浓度（IC₅₀）；扫描电镜观察形态学变化；流式细胞术检测膜电位、活性氧（ROS）水平和细胞周期分布；JC-1染色评估线粒体膜电位（ΔΨ_m）；ATP检测试剂盒量化能量代谢变化。所有实验均以人THP-1单核细胞为宿主细胞对照，确保数据可靠性。

Propafenone leads to dose dependent decrease in viability of promastigotes and amastigotes
普罗帕酮展现出显著的剂量依赖性抗利什曼活性。其对前鞭毛体和无鞭毛体的IC₅₀分别为8.25±2.48 μM和11.19±0.01 μM，而对宿主巨噬细胞的毒性较低（IC₅₀=32±7.07 μM），选择性指数达2.85。20 μM剂量下，巨噬细胞存活率显著高于寄生虫，提示药物对病原体具有特异性靶向作用。

形态与膜完整性改变
电镜观察显示，普罗帕酮处理后的寄生虫出现鞭毛断裂、细胞体收缩等异常形态。荧光染料渗透实验证实药物会破坏细胞膜完整性，但未显著改变膜电位，表明其作用机制不同于典型膜去极化剂。

线粒体功能障碍与能量危机
JC-1染色揭示普罗帕酮可快速诱导线粒体膜电位（ΔΨ_m）崩溃，伴随ATP水平下降>50%。这一发现与普罗帕酮在哺乳细胞中抑制线粒体K_ATP通道的特性相呼应，提示其可能通过干扰寄生虫能量代谢发挥杀伤作用。

氧化应激与细胞周期阻滞
药物处理组ROS水平升高2倍，证实氧化应激参与杀虫机制。更关键的是，流式细胞术显示寄生虫被阻滞在G₂/M期——这一现象与钾通道调控细胞周期的理论一致，团队前期研究发现利什曼钾通道可能参与有丝分裂调控。

讨论与意义
该研究首次系统阐明普罗帕酮的抗利什曼机制：通过多靶点作用（包括线粒体损伤、氧化应激诱导和细胞周期阻滞）实现高效杀虫。其低宿主毒性与临床安全性数据（FDA批准）使其成为极具转化潜力的候选药物。值得注意的是，普罗帕酮对耐药疟原虫的有效性提示其可能克服现有VL药物的耐药性问题。未来研究需在动物模型中验证疗效，并探索结构优化以提高选择性。这项成果不仅为VL治疗提供新思路，也为其他原虫病（如疟疾、锥虫病）的药物开发提供借鉴，彰显了“老药新用”策略在抗感染领域的独特价值。