新型连接/稠合吡唑-噻唑生物电子等排杂化分子的合成与抗癌活性评价

本研究针对抗癌药物开发需求，通过分子杂交策略设计合成两类吡唑-噻唑杂化分子（5-ene-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)thiazol-2(5H)-ones 3a–d与稠合型pyrazolo[3,4-b]thiazolo[5,4-e]pyridines 4a–f）。采用氨基解与Knoevenagel缩合技术，经NMR/LC-MS和X射线验证结构。活性筛选发现3b对CCRF-CEM白血病细胞（GI50?=?1.01?μM）及3c对Jurkat T细胞（IC50?=?5.66?μM）具显著抑制，且对正常细胞毒性低，为靶向抗癌药开发提供新候选。

　　

癌症治疗领域长期面临药物选择性差、耐药性等挑战，而分子杂交技术为创新药物设计提供了突破口。乌克兰国家科学院的研究团队聚焦吡唑和噻唑这两个FDA批准抗癌药物（如Crizotinib和Dabrafenib）的核心骨架，通过巧妙的杂化策略，构建了连接型与稠合型两类新型杂化分子，旨在获得兼具多重作用机制的高效低毒抗癌候选化合物。

研究采用氨基解反应将3-methyl-1H-pyrazol-5-amine（1）与4-thioxo-2-thiazolidinone缩合获得关键中间体2，再通过Knoevenagel缩合引入芳香醛基团，最终合成10个目标化合物。结构经核磁共振（NMR）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）及X射线晶体学确证。活性评价采用美国国家癌症研究所（NCI）60株肿瘤细胞系筛选及特定癌细胞株验证，结合细胞凋亡检测等实验。

化学合成部分
通过两步法高效构建杂化分子：先以氨基解反应形成噻唑酮核心，再经Knoevenagel缩合引入活性烯键。X射线分析显示3c分子中吡唑与噻唑环呈近垂直构象，这种空间位阻可能影响其生物活性。

抗癌活性发现
连接型衍生物3b对CCRF-CEM白血病细胞显示最强增殖抑制（GI₅₀?=?1.01?μM），而3c对Jurkat T细胞具有选择性毒性（IC₅₀?=?5.66?μM）并能诱导40.9%的细胞凋亡。值得注意的是，3c对MCF-7乳腺癌细胞（IC₅₀?=?2.17?μM）的活性是对正常细胞（如HaCaT，IC₅₀?>?68?μM）的30倍，展现优异的选择性。

构效关系分析
连接型分子普遍比稠合型活性更强，提示柔性连接可能更利于靶标识别。苯环4位取代基（如3c的氯原子）显著增强活性，而稠合体系的刚性结构可能限制其与靶点结合。

这项发表于《Bioorganic 》的研究揭示了吡唑-噻唑杂化分子的独特优势：3c通过诱导DNA片段化实现选择性抗癌，其低正常细胞毒性预示良好安全性。该工作不仅为克服传统化疗药物毒副作用提供了新思路，其分子设计策略对开发靶向HDAC1（组蛋白去乙酰化酶1）、STAT-3（信号转导与转录激活因子3）等关键靶点的药物具有启发意义。研究者特别致谢乌克兰保卫者，在战火中坚持完成了这项具有转化潜力的研究。