新型2-苯基喹喔啉羰基哌嗪衍生物作为FASN抑制剂的抗癌活性设计与评价

为解决癌症治疗中脂肪酸合成酶(FASN)靶向抑制剂的局限性问题，研究人员设计合成了一系列新型2-苯基喹喔啉-6-羧酸衍生物。通过结构-活性关系分析发现化合物QNX-10能选择性抑制FASN，诱导结直肠癌HCT-116细胞S期阻滞和凋亡，并通过调控Bax/Bcl-xL蛋白表达发挥抗癌作用。该研究为开发靶向KR结构域的新型FASN抑制剂提供了先导化合物。

　　

癌症是全球第二大死因，2022年新增病例达2000万例。异常脂质代谢作为癌症标志性特征之一，其关键酶脂肪酸合成酶(FASN)在肿瘤细胞中过度激活，为快速增殖提供脂质前体。尽管已有Cerulenin、TVB-2640等FASN抑制剂进入临床，但普遍存在毒性大、耐药性等问题。印度科学研究所等机构的研究团队基于KR结构域晶体结构（PDB:6NNA），设计出15种2-苯基喹喔啉羰基哌嗪衍生物，发现QNX-10能通过独特V型构象结合KR域，在10?μM浓度下对HCT-116、Caco-2和MCF-7细胞系均显示强效抑制。该成果发表于《Bioorganic Chemistry》，为靶向FASN的抗癌药物开发提供了新思路。

研究采用核磁共振（¹H/¹³C NMR）、高分辨质谱（HRMS）进行化合物表征；通过MTT法测定IC₅₀值评估细胞毒性；Western blot分析Bax/Bcl-xL蛋白表达；结合分子动力学模拟解析KR域结合模式。

【合成与表征】
通过吡啶催化2-溴苯乙酮与3,4-二氨基苯甲酸甲酯缩合，再水解获得关键中间体2-苯基喹喔啉-6-羧酸（3a-3c），经哌嗪修饰得到15种衍生物，4-氟苯基取代物活性最优。

【生物活性】
QNX-10对HCT-116的IC₅₀达1.2?μM，通过caspase-3激活诱导凋亡，使S期细胞比例从28%增至54%（20?μM处理）。Western blot显示其使Bax表达提升3倍，Bcl-xL降低60%。

【机制研究】
分子对接揭示QNX-10的苯喹喔啉嵌入KR域疏水沟槽，羰基与Ser2021/Gln2031形成氢键，四氢呋喃环增强结合稳定性，MD模拟显示RMSD<2??的稳定结合。

该研究首次证实2-苯基喹喔啉骨架可通过KR域特异性抑制FASN，QNX-10通过双重调控细胞周期和凋亡通路发挥抗癌作用。相比现有抑制剂，该系列化合物具有结构新颖、选择性高等优势，为克服FASN抑制剂耐药性提供了新策略，但其体内药效仍需进一步验证。