三唑功能化苯并呋喃和苯并噻吩氨基脲类化合物：靶向VEGFR-2的新型抗癌药物研发

本研究针对肿瘤血管生成关键靶点VEGFR-2，设计合成两个系列三唑-苯并呋喃/苯并噻吩氨基脲类化合物（9a–h和12a–h）。其中12g对A549和MCF-7细胞IC50达0.43/3.8 μM，VEGFR-2抑制活性（IC50=18.04 nM）接近阳性药索拉非尼，并通过激活凋亡（凋亡率提升34倍）和G1期阻滞发挥抗癌作用，为克服传统化疗耐药性提供新策略。

　　

癌症作为全球第二大死因，每年夺走超千万生命，而传统化疗面临耐药性和毒副作用的严峻挑战。血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）作为肿瘤血管生成的核心调控因子，成为抗癌药物研发的黄金靶点。尽管已有索拉非尼等VEGFR-2抑制剂获批，但疗效提升空间巨大。近期，King Khalid University等机构的研究人员通过理性药物设计，将1,2,3-三唑杂环与苯并呋喃/苯并噻吩骨架创新性结合，开发出兼具强效抑制活性和凋亡诱导功能的新型小分子化合物，相关成果发表于《Bioorganic Chemistry》。

研究团队采用计算机辅助药物设计（CADD）指导分子结构优化，通过点击化学构建三唑杂环核心，运用核磁共振（¹H/¹³C NMR）和高分辨质谱（HRMS）进行结构确证。体外实验采用MTT法测定细胞毒性，酶联免疫吸附试验（ELISA）评估VEGFR-2抑制率，流式细胞术分析细胞周期和凋亡，并借助qPCR检测凋亡相关基因表达。分子对接和动力学模拟揭示化合物与靶点的相互作用模式。

【化学合成】
通过多步有机合成路线，成功构建含三唑的异氰酸酯中间体6a–d，最终获得16个目标化合物。核磁数据证实所有产物纯度＞95%，为后续活性筛选奠定基础。

【抗癌活性】
苯并噻吩衍生物12g表现突出：对肺癌A549细胞IC₅₀为0.43 μM，较阳性对照5-氟尿嘧啶（5-FU）提高8倍；对乳腺癌MCF-7细胞IC₅₀达3.8 μM。构效关系分析显示苯环4-甲氧基取代可显著增强活性。

【VEGFR-2抑制】
12g对VEGFR-2的IC₅₀为18.04 nM，抑制率92.3%，接近临床用药索拉非尼（9.8 nM，96.1%）。分子对接显示其三唑环与Glu885形成关键氢键，苯并噻吩骨架嵌入ATP结合口袋。

【凋亡机制】
12g处理使A549细胞总凋亡率从0.68%升至23.12%（早期19.21%+晚期3.91%），诱导倍数达34倍。细胞周期分析显示G1期阻滞（占比61.7%），证实其双重抑制增殖作用。

【基因调控】
qPCR检测发现12g显著上调促凋亡基因BAX（3.2倍）和CASP3（2.8倍），同时下调抗凋亡基因BCL-2（0.4倍），与表型结果高度一致。

该研究通过精准的结构修饰，获得兼具VEGFR-2抑制和凋亡诱导功能的先导化合物12g。其创新性在于：①首次将三唑-氨基脲药效团与苯并噻吩骨架融合；②通过G1期阻滞和凋亡通路双重机制发挥作用；③对肺癌细胞活性优于临床常用药。这些发现为开发克服耐药性的新一代抗血管生成药物提供了重要线索，尤其对VEGFR-2高表达的肺癌和乳腺癌具有转化医学价值。未来需进一步开展动物模型验证和毒性评价，推动其向临床研究迈进。