厚朴根皮中结构多样的新木脂素：多靶点生物活性与抗胃溃疡机制研究

本研究从传统中药厚朴(Magnolia officinalis)根皮中分离鉴定出14种新型化合物(1-14)及8种已知化合物(15-22)，通过NMR/HRESIMS/ECD计算解析结构。重点发现化合物7/12/15具有显著肝保护活性，2/4/12展现剂量依赖性肾保护作用，尤其化合物15通过上调MUC6/CFTR/SLC26A3表达增强胃黏膜屏障功能，并抑制细胞凋亡，为天然产物多靶点治疗胃溃疡(GU)提供新策略。

　　

胃溃疡(GU)作为最常见的消化性溃疡，其发病机制涉及胃酸过度分泌与黏膜防御机制失衡。当前临床主要依赖质子泵抑制剂等药物，但长期使用可能引发不良反应。传统中药厚朴(Magnolia officinalis Rehd. et Wils)在治疗胃肠疾病方面历史悠久，然而其活性成分与作用机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，酒精滥用导致的GU损伤日益严重，乙醇通过破坏胃黏膜上皮细胞膜结构，削弱黏液-碳酸氢盐屏障功能，而黏蛋白MUC6和离子通道CFTR/SLC26A3在维持该屏障中起关键作用。

中国医学科学院药物研究所团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究，从厚朴根皮95%乙醇提取物中分离出6个新型杂萜(1-6)和8个厚朴酚类似物(7-14)，结合8个已知化合物(15-22)。研究采用核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRESIMS)和电子圆二色谱(ECD)计算进行结构鉴定，并通过APAP/H₂O₂诱导的肝损伤模型和剂量依赖性肾保护实验筛选活性成分。

关键实验技术
研究通过柱层析分离化合物，采用JASCO V650测紫外光谱，Nicolet iS50获取红外数据，JNM-ECZ500R等核磁仪采集¹H/¹³C NMR数据，Micromass Auto spec-Ultima ETOF进行高分辨质谱分析，结合ECD计算确定绝对构型。

研究结果

结构解析
新型杂萜magneolign A(1)通过HRESIMS确定分子式C₂₈H₃₂O₃，其¹H NMR显示典型芳香质子信号(AX/ABX系统)，结合HSQC/HMBC相关分析构建骨架。

生物活性
化合物7/12/15在APAP和H₂O₂肝损伤模型中显著降低转氨酶水平；2/4/12以剂量依赖性方式改善肾功能指标。重点发现15通过以下机制抗GU：(1)上调黏蛋白MUC6表达，增强黏液层稳定性；(2)促进CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)和SLC26A3(溶质载体家族26成员3)表达，加强HCO₃^-分泌；(3)抑制胃黏膜细胞凋亡。

结论与意义
该研究首次系统阐明厚朴根皮中新型木脂素的多靶点药理活性，特别是化合物15通过"黏液修复-离子调节-抗凋亡"三重机制保护胃黏膜，为开发基于天然产物的GU治疗策略提供分子基础。团队提出的CFTR/SLC26A3调控网络为消化系统疾病药物研发开辟了新方向，同时验证了传统中药"厚朴护胃"理论的科学内涵。研究由张冬明(Dongming Zhang)和马杰(Jie Ma)共同指导，获得中国医学科学院创新工程基金(2021-I2M-1-028)支持。