FGF19通过FGFR4/AMPKα-p38/MAPK轴调控线粒体动力学与巨噬细胞极化缓解肺纤维化的机制研究

本研究针对肺纤维化中线粒体动态失衡与巨噬细胞极化紊乱的核心问题，通过构建BLM诱导的小鼠模型及RAW264.7-肺泡上皮细胞共培养体系，揭示FGF19通过激活FGFR4/AMPKα-p38/MAPK通路促进线粒体融合蛋白MFN1/2表达、抑制Drp1-pSer616介导的分裂，从而驱动M2型巨噬细胞极化，最终减轻肺泡损伤和胶原沉积。该发现为靶向代谢-免疫交叉调控的抗纤维化治疗提供新策略。

　　

肺纤维化是一种以细胞外基质过度沉积为特征的致命性疾病，其中博来霉素（BLM）诱导的模型因其可模拟人类特发性肺纤维化（IPF）的急性炎症阶段而被广泛使用。尽管已知巨噬细胞极化和线粒体功能紊乱在纤维化进程中起关键作用，但二者间的调控机制尚未明确。尤其值得注意的是，成纤维细胞生长因子19（FGF19）虽被报道具有抗纤维化潜力，但其通过何种分子途径协调线粒体动态平衡与免疫微环境重塑仍属未知。

针对这一科学空白，山西医科大学第一医院的研究团队在《Cytokine》发表论文，系统阐明了FGF19通过FGFR4/AMPKα-p38/MAPK信号轴调控线粒体融合/分裂平衡，进而影响巨噬细胞表型转换以缓解肺纤维化的全新机制。该研究不仅为理解代谢-免疫交叉调控提供了理论依据，更为开发靶向FGF19的精准抗纤维化疗法奠定了实验基础。

研究采用BLM诱导的C57BL/6小鼠肺纤维化模型，通过慢病毒介导的肺组织特异性FGF19过表达，结合RAW264.7巨噬细胞与肺泡上皮细胞的体外共培养系统，综合运用透射电镜观察线粒体形态、qPCR检测mtDNA含量、Western blot分析MFN1/2及Drp1-pSer⁶¹⁶表达、流式细胞术评估巨噬细胞表型（CD206⁺ M2型标志物）。通过药理学抑制剂SB203580（p38/MAPK阻断剂）和MFN1/MFN2 siRNA敲降验证通路特异性。

【FGF19 overexpression alleviates BLM-induced pulmonary fibrosis in mice】
组织学分析显示，FGF19过表达显著减轻BLM导致的肺泡结构破坏、胶原沉积和炎症浸润（H&E染色，P<0.01）。分子层面证实FGF19通过激活FGFR4/AMPKα-p38/MAPK通路，上调线粒体融合蛋白MFN1/2（P<0.01），抑制Drp1磷酸化（Ser⁶¹⁶）介导的分裂（P<0.05），并促进巨噬细胞向M2表型转化（CD206⁺细胞比例增加，P<0.01）。

【Discussion】
研究首次揭示FGF19在肺纤维化早期通过双重机制发挥作用：一方面通过增强线粒体融合能力维持细胞能量稳态，另一方面通过抑制M1型巨噬细胞极化减少促炎因子（TNF-α、IL-6）释放，从而阻断"炎症-损伤-纤维化"恶性循环。值得注意的是，p38/MAPK抑制或MFN1/2敲除可完全逆转FGF19的促M2极化效应（P<0.01），证实该通路的核心地位。

【Concluding remarks】
该研究将肺纤维化早期重新定义为M1/M2共同激活的动力学窗口期，而FGF19通过FGFR4/AMPKα-p38/MAPK轴重塑线粒体-巨噬细胞-上皮细胞三方对话，为开发时序特异性抗纤维化药物提供了新靶点。未来研究需进一步解析不同疾病阶段巨噬细胞亚群的时空异质性，以优化FGF19的临床转化路径。