综述：肿瘤内微生物群在人类癌症中的特定标志、新兴作用、关键机制及临床应用

这篇综述系统总结了肿瘤内微生物群（intra-tumoral microbiota）在多种癌症（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）中的分布特征、分子机制及临床价值，揭示了其通过基因组整合、致癌信号通路激活和肿瘤免疫微环境（TIME）调控促进癌症发生发展的关键作用，并探讨了其在诊断（如Fusobacterium nucleatum标志物）、预后评估及免疫治疗（如PD-1/CTLA-4联合疗法）中的应用潜力。

　　

肿瘤内微生物群：癌症研究的新前沿

引言
传统观念中，乳腺、肺等组织曾被视为无菌环境，但近年研究发现，多种人类肿瘤组织内存在丰富的微生物群落，包括细菌、病毒、真菌甚至寄生虫。这些肿瘤内微生物群（intra-tumoral microbiota）通过独特机制参与癌症发生、转移及治疗响应，成为肿瘤微环境（TME）中不可忽视的“活跃玩家”。

肿瘤内微生物群的癌症特异性特征
不同癌症类型展现出独特的微生物谱：

• 乳腺癌：微生物多样性最丰富，ER⁺亚型中富集Citrobacter和Bartonella，而TNBC（三阴性乳腺癌）以Achromobacter和Turicibacter为特征。病毒家族如Herpesviridae（EBV/HHV4）和Papillomaviridae（HPV16/18）与亚型进展相关。
• 结直肠癌（CRC）：Fusobacterium nucleatum（具核梭杆菌）显著富集，其丰度与CD3⁺ T细胞密度呈负相关，提示免疫抑制微环境形成。
• 胰腺癌：长期存活者肿瘤内Saccharopolyspora和Streptomyces丰度更高，而Fusobacterium则预示不良预后。

作用机制的三重奏

1. 基因组破坏者：如大肠杆菌（E. coli）产生的colicins诱发DNA双链断裂，HPV病毒基因整合至宿主NEO1基因位点，干扰凋亡调控。
2. 信号通路操纵者：F. nucleatum通过TLR4/MYD88通路激活β-catenin，上调cyclin D1和c-Myc；肺癌中Veillonella则激活ERK/PI3K通路。
3. 免疫微环境建筑师：TNBC中Clostridiales代谢物TMAO促进M1巨噬细胞浸润，而Bifidobacterium通过增强CD8⁺ T细胞活性提升PD-L1抑制剂疗效。

临床转化潜力

• 诊断标志物：F. nucleatum在食管癌和CRC组织中的检出率与临床分期正相关。
• 治疗靶点：基因工程菌株（如减毒Salmonella）可递送抗肿瘤药物；Lactobacillus reuteri产生的I3A增强免疫检查点抑制剂效果。
• 耐药调控：胰腺癌中Gammaproteobacteria通过胞苷脱氨酶降解吉西他滨，而靶向清除这些菌群可恢复化疗敏感性。

挑战与展望
尽管微生物群在肿瘤中的“双刃剑”作用逐渐明晰，但其空间分布、宿主互作模式及个体化干预策略仍需深入探索。未来，结合纳米载体技术和微生物组编辑的精准疗法，或将为癌症治疗开辟全新维度。