新型噻二唑衍生物作为ALK激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

为解决ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)耐药突变问题，研究人员以克唑替尼(Crizotinib)为先导化合物，通过侧链修饰设计合成含噻二唑结构的衍生物。研究发现化合物B11对NCI-H2228细胞株展现强效细胞毒性（ALKL1196M IC50=5.57 nM），可克服ALKG1202R突变耐药性，为靶向治疗提供新策略。

　　

近年来，间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者数量持续攀升，伴随多种耐药突变涌现。为突破ALK突变导致的临床耐药瓶颈，科研团队以经典抑制剂克唑替尼(Crizotinib)为分子骨架，通过精准修饰其侧链结构，成功构建了一系列含噻二唑环的创新化合物。

经酪氨酸激酶抑制实验和细胞水平验证，明星分子B11展现出令人振奋的抗肿瘤特性：在NSCLC模型NCI-H2228细胞中，该化合物不仅呈现剂量依赖性生长抑制（野生型ALK^wt IC₅₀=9.19 nM），更能巧妙绕开"耐药堡垒"ALK^G1202R突变（IC₅₀=15.6 nM）。机制研究表明，B11如同精准的"细胞周期刹车"，可诱导肿瘤细胞停滞于G0/G1期，最终促发细胞凋亡。尤其值得注意的是，其对"顽固型"突变ALK^L1196M的抑制活性达5.57 nM，为临床耐药患者带来新的曙光。