光生物调节通过激活AMPK通路改善阿尔茨海默病模型血脑屏障损伤的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中血脑屏障(BBB)功能障碍这一关键病理环节，采用808 nm近红外光生物调节(PBM)技术干预APP/PS1转基因小鼠模型。研究发现PBM通过激活AMPK信号通路，上调紧密连接蛋白(Occludin/Claudin-5/ZO-1)表达，促进低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)介导的β淀粉样蛋白(Aβ)清除，同时改善线粒体功能，最终显著改善认知功能。该研究为AD治疗提供了非侵入性治疗新策略。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)犹如一座难以攻克的堡垒，其核心病理特征——β淀粉样蛋白(Aβ)沉积引发的级联反应，始终困扰着科研人员。更棘手的是，作为大脑"守门人"的血脑屏障(BBB)在AD早期就会出现功能障碍，这不仅加速了Aβ沉积，还阻碍了治疗药物的递送。现有FDA批准药物仅能缓解症状，针对BBB损伤的特异性药物至今空白。面对这一困境，非侵入性光生物调节(PBM)技术因其独特的光-生物效应逐渐崭露头角，但PBM如何修复BBB、其分子机制如何，仍是未解之谜。

中国医学科学院生物医学工程研究所的研究团队在《Alzheimer's Research 》发表的重要成果，首次系统揭示了808 nm近红外光通过激活AMPK通路改善AD模型BBB损伤的多维机制。研究人员采用6月龄雌性APP/PS1转基因小鼠，通过42天808 nm(20 mW/cm²)照射干预，结合Morris水迷宫等行为学测试评估认知功能；运用Western blot、免疫荧光等技术检测紧密连接蛋白和LRP1表达；通过透射电镜观察BBB超微结构；并建立LPS诱导的bEnd.3细胞炎症模型，结合AMPK激活剂/抑制剂处理，深入解析分子机制。

【PBM改善APP/PS1小鼠认知功能障碍】
通过Morris水迷宫测试发现，PBM组小鼠逃避潜伏期显著缩短，穿越平台次数增加，目标象限停留时间延长。开放场实验显示PBM显著改善焦虑样行为，新物体识别测试证实其提升短期记忆能力。MRI显示PBM干预后小鼠海马体积增加，提示神经保护作用。

【PBM增强BBB完整性】
Evans蓝渗出实验表明PBM显著降低BBB通透性。透射电镜显示PBM组血管基底膜更完整，内皮细胞排列更紧密。Western blot和免疫荧光证实PBM上调紧密连接蛋白Occludin、Claudin-5和ZO-1表达，同时抑制基质金属蛋白酶9(MMP-9)活性，这些发现从分子层面解释了PBM修复BBB结构的机制。

【PBM促进Aβ清除】
研究首次发现PBM通过双重途径清除Aβ：一方面上调BBB内皮细胞LRP1表达，增强Aβ跨BBB转运；另一方面激活小胶质细胞(IBA1⁺)的吞噬功能，免疫荧光显示PBM组小胶质细胞与Aβ斑块共定位系数(Manders系数)显著提高。同时PBM抑制星形胶质细胞(GFAP⁺)过度活化，减轻神经炎症。

【PBM改善线粒体功能】
PBM显著降低活性氧(ROS)水平，提升超氧化物歧化酶(SOD)活性和总抗氧化能力(T-AOC)，减少丙二醛(MDA)产生。线粒体膜电位检测(JC-1染色)显示PBM维持膜电位稳定，同时增加ATP合成和细胞色素C氧化酶(CCO)活性，表明其改善能量代谢。

【AMPK通路的关键作用】
Western blot显示PBM显著增加磷酸化AMPK(p-AMPK)表达。体外实验证实，AMPK抑制剂Compound C可完全阻断PBM对TJ蛋白和LRP1的上调作用，而激活剂AICAR模拟PBM效应，确证AMPK是PBM发挥作用的核心靶点。

这项研究首次系统阐明808 nm PBM通过AMPK通路改善AD模型BBB损伤的分子机制，创新性地提出"线粒体-AMPK-BBB"调控轴。在转化医学层面，研究为AD提供了安全、非侵入性的治疗新策略；在机制研究层面，揭示了光生物调节与能量代谢通路的交叉对话，为理解光-生物效应提供了新视角。特别值得注意的是，研究采用雌性AD模型，为性别差异性治疗提供了实验依据。未来研究可进一步优化光参数，探索PBM与其他治疗手段的协同效应，推动其向临床应用转化。