综述：CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与进展

（编辑推荐）本综述系统探讨了嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在实体瘤领域的应用瓶颈与突破，重点分析了肿瘤相关抗原（TAA）缺失、缺氧微环境、免疫抑制机制等核心挑战，同时梳理了CD-19、BCMA等靶点成果及新型靶向策略，为肿瘤免疫治疗研究提供重要参考。

　　

Abstract
当前传统癌症治疗手段如手术、化疗和放疗存在靶向性不足的缺陷，而免疫治疗尤其是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法展现出革命性潜力。通过基因工程改造T细胞表面受体，使其特异性识别肿瘤抗原，该技术已在血液系统恶性肿瘤（如B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤）中获得FDA批准，靶向CD-19和B细胞成熟抗原（BCMA）的疗法取得显著疗效。

实体瘤治疗的生物学壁垒
实体瘤微环境构成多重屏障：1）肿瘤相关抗原（TAA）异质性导致靶点选择困难；2）缺氧核心区域抑制T细胞活性；3）免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）和细胞因子（如TGF-β、IL-10）形成免疫逃逸；4）活性氧（ROS）水平升高加速T细胞耗竭；5）物理屏障（如致密基质）阻碍T细胞浸润。这些因素共同导致CAR-T细胞在实体瘤中持久性和杀伤效率显著低于血液肿瘤。

技术优化策略
针对上述挑战，研究团队开发了多种创新方案：1）双特异性CAR设计可同时靶向HER2和IL-13Rα₂等组合抗原；2）装甲CAR-T（Armored CAR-T）通过共表达细胞因子（如IL-12）重塑免疫微环境；3）缺氧响应型CAR利用HIF-1α通路增强低氧适应力；4）局部递送技术（如瘤内注射）提高浸润效率。

前沿靶点探索
除经典靶点外，新兴抗原如Claudin18.2（胃癌）、GD2（神经母细胞瘤）和PSMA（前列腺癌）进入临床试验阶段。值得注意的是，针对肿瘤干细胞标记物CD133和EpCAM的CAR-T设计为根治复发转移提供新思路。

未来展望
突破实体瘤治疗需多学科协作：1）单细胞测序技术助力发现特异性TAA；2）纳米载体改善T细胞递送效率；3）联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断剂）可能产生协同效应。随着第四代智能CAR-T（TRUCK系统）和可调控自杀开关技术的发展，该领域有望迎来新的治疗范式。