行为因素与肝功能在非酒精性脂肪肝病中的因果关联：基于贝叶斯孟德尔随机化的多维度解析

本研究通过两样本孟德尔随机化(2SMR)和贝叶斯模型平均(MR-BMA)技术，首次揭示休闲屏幕时间(ST)与非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的独立因果关联，发现丙氨酸转氨酶(ALT)介导54%的ST-NAFLD效应。研究为解决行为因素与NAFLD争议性关联提供了遗传学证据，为临床预防（建议每日ST<5小时）和机制探索（ALT为核心靶点）奠定基础。

　　

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)正以惊人的速度席卷全球，预计到2040年将影响半数成年人。这种"沉默的杀手"不仅可能进展为肝硬化甚至肝癌，更因其发病机制复杂、行为因素(BFs)关联争议不断而困扰学界。究竟是吸烟还是久坐更危险？肝功能指标中谁才是真正的"哨兵"？这些问题亟需遗传学证据破解。

华东师范大学和上海体育学院的研究团队在《Nutrition》发表的研究，通过创新性整合多组学数据，首次系统解析了行为因素与NAFLD的因果网络。研究采用两样本孟德尔随机化(2SMR)筛选出10种行为因素，发现休闲屏幕时间(ST)和吸烟起始(SI)与NAFLD显著相关。进一步通过多变量MR(MVMR)剥离混杂效应，证实ST是独立风险因素(β=0.334, P=4.6e-5)。更突破性的是，研究运用贝叶斯模型平均(MR-BMA)从8项肝功能指标中锁定ALT为最强中介(MIP=0.452)，揭示其介导54%的ST-NAFLD效应。

关键技术方法包括：1) 基于欧洲人群GWAS数据的2SMR分析；2) 美国NHANES数据库(2017-2020)的剂量反应建模；3) 连锁不平衡评分回归(LDSC)验证遗传相关性；4) MR-BMA算法筛选关键肝功能指标；5) 两阶段中介效应分析。所有分析均通过多重敏感性检验(F统计量>10，剔除水平多效性)。

主要研究结果：

1. SI和ST与NAFLD的关联
   初步2SMR显示SI(β=0.164)和ST(β=0.414)均显著增加NAFLD风险，但经错误发现率(FDR)校正后仅ST保持显著。LDSC进一步验证二者遗传相关性(ST: r_g=0.518, P=5.41e-21)。

2. MVMR验证独立关联
   调整混杂因素后，ST仍显示独立效应(OR=1.396)，而SI关联消失，提示先前观察性研究可能受ST混杂。

3. 剂量反应关系
   NHANES数据揭示ST与NAFLD存在线性关系(P<0.001)，每日>5小时风险显著攀升(OR_5-10h=1.20, OR_10-15h=1.695)。

4. ALT的核心中介作用
   MR-BMA将ALT鉴定为最具影响力的肝功能指标(PP=0.326)，其介导ST-NAFLD关联的54%。ST每增加1单位通过提升ALT水平(β₁=0.126)间接推高NAFLD风险(β₂=1.774)。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，确立ST为NAFLD可干预靶点，提出"5小时警戒线"的公共卫生建议；其次，首创MR-BMA在肝功能指标筛选中的应用，为临床NAFLD筛查指明ALT优先策略；最后，揭示行为-肝酶-NAFLD的级联机制，为精准预防提供新靶标。研究也存在局限性，如欧洲人群为主的遗传数据可能限制结论外推，以及ST具体模式(如间断/持续)未细化探讨。未来需开展多族裔队列验证，并探索ALT调控ST相关代谢紊乱的分子通路。

该成果为理解NAFLD的"行为-器官"跨尺度调控开辟新视角，其方法论框架(MR-BMA+中介分析)也为复杂疾病因果推断树立范本。正如作者Lei Pu和Cheng Pu强调的，这项研究不仅解答了"是否关联"的争议，更回答了"如何关联"的本质问题，推动NAFLD防治从经验性建议迈向循证医学时代。