不同脂肪组织来源间充质干细胞通过抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1通路改善重症急性胰腺炎的作用机制研究

本研究揭示了不同来源脂肪间充质干细胞（ADSCs）对重症急性胰腺炎（SAP）的治疗差异，首次证实胰周ADSCs通过高效归巢和抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1炎症小体通路，显著降低血清淀粉酶、IL-6和IL-1β水平（P<0.01），早期干预组病理评分降低2.3倍，为SAP细胞治疗提供精准化策略。

　　

背景

重症急性胰腺炎（SAP）作为致死率高达50%的急危重症，其核心病理机制涉及NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体过度激活引发的"细胞焦亡-全身炎症反应综合征（SIRS）-多器官功能障碍（MODS）"级联反应。间充质干细胞（MSCs）因其免疫调节特性成为潜在治疗选择，但不同解剖部位脂肪组织来源MSCs（ADSCs）的疗效差异尚未阐明。本研究创新性对比皮下与胰周ADSCs的治疗效能，揭示其通过时空特异性调控NF-κB/NLRP3/Caspase-1轴缓解SAP的分子机制。

方法

采用4%牛磺胆酸钠（NaT）逆行胰管注射构建SAP大鼠模型，设置假手术组、SAP组、6h/12h皮下ADSCs治疗组、6h/12h胰周ADSCs治疗组（n=8/组），静脉输注1×10⁷ cells/kg ADSCs。体外采用200μM NaT刺激AR42J细胞模拟SAP，建立Transwell共培养体系。通过小动物活体成像追踪细胞归巢，ELISA检测血清淀粉酶/脂肪酶及炎症因子，Western blot分析NLRP3、ASC、cleaved Caspase-1等蛋白表达，HE染色评估胰腺病理损伤。

结果

胰腺损伤动态演变：SAP组24h达损伤峰值，NLRP3表达较假手术组升高4.7倍（P<0.001），伴随IL-1β释放增加3.2倍，病理评分从12h的5.8分升至24h的9.3分（P<0.01）。

ADSCs特性验证：胰周与皮下ADSCs均符合国际细胞治疗学会（ISCT）标准，CD29⁺CD90⁺率>95%，但胰周ADSCs胰腺归巢效率达皮下源的2.3倍（P<0.0001），6h干预组在损伤组织滞留量较12h组高58%。

治疗效能比较：

• 胰周ADSCs组血清淀粉酶（1823±214 U/L vs SAP组4867±352 U/L）和IL-6（78±12 pg/mL vs 243±28 pg/mL）降低更显著（P<0.01）
• 6h干预组胰腺病理评分（3.2±0.5）较12h组（5.1±0.7）降低37%（P<0.05）
• NLRP3通路抑制率：胰周ADSCs（68.7%）>皮下ADSCs（51.2%）（P<0.01）

分子机制：ADSCs下调NF-κB磷酸化水平（降低62%），进而抑制NLRP3/ASC复合体形成，使cleaved Caspase-1片段减少74%，最终阻断GSDMD介导的细胞焦亡（P<0.001）。

讨论

本研究首次揭示脂肪组织解剖来源决定MSCs治疗效能的"时空双维度"规律：

1. 空间特异性：胰周ADSCs高表达CXCR4/CXCR7趋化因子受体，对胰腺损伤微环境具有定向趋化性；
2. 时间窗口：早期（6h）干预可阻断炎症小体"启动-激活"双信号（NF-κB/NLRP3），较晚期（12h）治疗降低MODS发生率41%；
3. 临床转化瓶颈：胰周脂肪获取需手术途径，提示其外泌体或为更优选择。

结论

胰周ADSCs通过"高效归巢-炎症小体抑制"双重作用机制成为SAP理想治疗细胞，6h时间窗联合NF-κB/NLRP3/Caspase-1通路靶向调控，为开发精准化干细胞疗法提供理论依据。该研究发表于《Stem Cell Reviews and Reports》（2025年IF=8.6），被期刊选为"编辑推荐论文"。