肌营养不良蛋白Dysferlin异常导致的长期高肌酸激酶血症伴肌力保留：罕见表型与诊断启示

本研究聚焦Dysferlinopathy（DYSF）罕见表型，通过三例长期无症状高肌酸激酶血症（hyperCKemia）及"假代谢性肌病"患者的临床、影像与病理分析，揭示DYSF突变可表现为非典型症状且肌力保留达22年。研究强调肌肉免疫组化与Western blot在诊断中的关键作用，为代谢性肌病鉴别诊断提供新视角，成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。

　　

研究背景与意义
肌肉疾病的诊断常如侦探破案，而Dysferlinopathy（DYSF基因缺陷导致的肌营养不良）的"伪装术"尤为棘手。通常表现为肢带型肌营养不良（LGMDR2）或远端型Miyoshi肌病的Dysferlinopathy，竟有患者以无症状的高肌酸激酶血症（hyperCKemia）或运动后肌痛"蒙混过关"，导致误诊为代谢性肌病或炎症性肌病。更惊人的是，某些患者肌酸激酶（CK）持续升高超20年却始终肌力正常——这彻底颠覆了"CK升高预示肌力衰退"的传统认知。Mayo Clinic团队通过三例罕见表型患者的长期随访，揭开了Dysferlinopathy最温和的面纱。

关键技术方法
研究采用多模态评估：1）临床表型追踪（最长随访22年）；2）下一代测序（NGS）靶向检测230个肌病相关基因；3）肌肉CT/MRI成像分析脂肪浸润模式；4）肌肉活检联合免疫组化（检测dysferlin/caveolin-3）及Western blot定量；5）全基因组测序（WGS）辅助验证变异。样本为Mayo Clinic收治的3例特殊表型患者。

研究结果
患者1
51岁女性，无症状hyperCKemia（CK 812-2,223 U/L）持续22年，仅表现为运动后小腿肌痛。CT显示腓骨远端肌肉脂肪浸润（图1），肌活检见核内移但无坏死纤维，dysferlin免疫反应完全缺失。携带DYSF复合杂合变异（c.2163-2A>G致病性+c.866C>G VUS）。

患者2
20岁男性运动员，运动后肌痛继发持续性hyperCKemia（CK 729-2,645 U/L）。MRI见小腿后群肌T2高信号（图3），肌活检显示dysferlin表达斑片状减少。携带DYSF双杂合变异（c.6008G>A致病性+c.854C>T VUS）。

患者3
58岁女性偶然发现hyperCKemia（CK 249-2,096 U/L）2年，肌力与MRI均正常。肌活检见dysferlin表达减弱，携带DYSF双杂合变异（c.2517del致病性+c.6058C>T VUS）。

文献综述启示
团队梳理全球26篇文献（表1），发现仅1.6-15.4% Dysferlinopathy表现为单纯hyperCKemia，8-10%呈假代谢性表型。最长随访案例为85岁女性保持肌力12年，但多数研究缺乏长期数据。

结论与讨论
这项研究打破三大认知壁垒：1）无症状hyperCKemia可能是Dysferlinopathy终身表型，肌力可长期保留；2）肌肉活检无营养不良改变时，dysferlin免疫检测仍具诊断价值；3）假代谢性表型需与原发性代谢性肌病鉴别，持续CK升高是重要线索。研究强调对不明原因hyperCKemia患者应进行dysferlin蛋白检测，尤其存在DYSF变异时。Mayo Clinic团队建立的"临床-影像-病理-遗传"四维诊断框架，为罕见肌病精准诊疗树立了新范式。