同步性垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传图谱分析：GPR162与USP8变异在双重肿瘤发生中的作用机制

这篇研究首次报道了双侧垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤的遗传特征，通过全外显子测序（WES）发现右侧肿瘤存在G蛋白偶联受体162（GPR162 R218*）功能缺失变异，左侧肿瘤携带泛素特异性蛋白酶8（USP8 P681Q）新发错义变异。结合功能实验，揭示了GPR162通过抑制POMC转录调控肿瘤增殖，而USP8变异通过非EGFR依赖途径促进ACTH分泌。患者同时携带CYP21A2（p.A392T）种系变异，提示肾上腺类固醇合成障碍可能通过减弱糖皮质激素负反馈促进肿瘤发生。

　　

同步性垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的遗传图谱与分子机制

引言
库欣病由垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤过度分泌ACTH引发，未治疗者死亡率增加4倍。尽管已知MEN1、DICER1等种系变异及USP8体细胞变异与发病相关，但多发性垂体腺瘤（占1.6-3.3%）的机制仍不明确。本文报道一例43岁女性双侧ACTH腺瘤病例，术前MRI仅显示左侧8mm微腺瘤，术中意外发现右侧7mm独立肿瘤，病理证实为Crooke细胞腺瘤（Ki-67<1%）。

材料与方法
采用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本和配对血液进行WES（平均测序深度100×），通过VarScan2和GATK流程筛选体细胞/种系变异。功能实验在AtT20小鼠促肾上腺皮质激素瘤细胞中进行，包括siRNA敲降、过表达载体转染、荧光素酶报告基因及免疫共沉淀等。

结果

1. 右侧肿瘤特征：检出GPR162 c.652A>T（p.R218*）无义变异（CADD=40），导致截短蛋白丧失对POMC转录的抑制能力（野生型抑制率40% vs 突变型20%）。细胞实验显示GPR162-WT过表达可抑制POMC mRNA（0.63±0.02倍），而R218*变异削弱此效应（0.8±0.07倍），且显著促进细胞增殖（1.22倍）。
2. 左侧肿瘤特征：发现USP8 c.1724C>A（p.P681Q）错义变异（CADD=31），其激活POMC转录的强度弱于经典热点突变S718P（1.26倍 vs 1.31倍），且不改变EGFR泛素化模式，提示存在非经典调控通路。
3. 种系变异：检出CYP21A2 p.A392T（VAF=20.28%），该变异曾报道于非典型先天性肾上腺增生（CAH）患者，可使21-羟化酶活性降至正常值的22.9-38.7%。

讨论
本研究提出三重机制假说：

• GPR162作为新型POMC负调控因子，其失活变异通过解除转录抑制促进肿瘤生长；
• USP8 P681Q通过非EGFR依赖途径（如溶酶体降解或RTK trafficking）增强ACTH分泌；
• CYP21A2种系变异导致的慢性糖皮质激素反馈减弱可能创造促肿瘤微环境。

该发现为多发性垂体腺瘤的"多重打击"理论提供分子证据，同时揭示GPR162在能量代谢与肿瘤发生中的跨界作用。未来需扩大样本验证这些变异在散发病例中的频率，并探索CYP21A2杂合变异对垂体细胞敏感性的影响。

创新点
首次报道：

1. 双重ACTH腺瘤的异质性遗传背景
2. GPR162在垂体肿瘤中的抑癌功能
3. USP8非热点突变的功能分型
   为临床诊疗提供潜在分子标记物，并提示对隐性CAH变异携带者加强垂体监测的必要性。