综述：Ca2+微域介导的心肌细胞和血管平滑肌细胞兴奋-转录耦合机制

这篇综述系统阐述了Ca2+微域（microdomain）在心血管细胞兴奋-转录耦合（E-T coupling）中的核心作用，重点解析了L型钙通道（Cav1.2）、兰尼碱受体（RyR2）与钙调蛋白激酶（CaMKII）/钙调磷酸酶（CaN）等分子在生理性重塑和病理性重构（如心肌肥厚、心衰、高血压）中的动态调控机制，为心血管疾病治疗提供了新的靶点视角。

　　

背景

钙离子（Ca²⁺）信号是维持心血管稳态的核心调控因子，其浓度时空动态变化通过电压依赖性钙通道（VDCCs）、肌浆网（SR）钙释放通道等精密调控。在心肌细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）中，Ca²⁺不仅介导经典的兴奋-收缩耦合（E-C coupling），更通过激活Ca²⁺依赖性酶触发基因表达重编程，形成兴奋-转录耦合（E-T coupling）——这一机制在心血管适应性和病理性重塑中扮演关键角色。

Ca²⁺微域的分子组成

电压依赖性钙通道（VDCCs）

L型钙通道Cav1.2是心肌和VSMCs的主导亚型，其α1C亚基与辅助β、α2δ、γ亚基构成功能单元。病理状态下（如心衰、糖尿病），外显子9*剪接变体的上调导致通道激活阈值降低。值得注意的是，Cav1.2通过A激酶锚定蛋白（AKAP5）形成信号复合体，在血管紧张素II（AngII）或高糖刺激下发生Ser1928磷酸化，引发通道簇聚和协同门控（cooperative gating）增强。

兰尼碱受体（RyR2）

SR膜上的RyR2在心肌中通过钙诱导钙释放（CICR）放大Ca²⁺信号，而VSMCs中则通过激活大电导钙激活钾通道（BK_Ca）产生瞬时外向电流（STOCs）促进血管舒张。RyR2功能受CaMKII和PKA磷酸化调控，其异常激活会持续激活CaN/活化T细胞核因子（NFAT）通路，驱动心肌肥厚。

钙依赖性酶系统

CaMKII作为多聚体全酶，通过自磷酸化维持持续活性，其δ亚型核转位可磷酸化组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4），解除对肌细胞增强因子2（MEF2）的抑制。钙调磷酸酶（CaN）则通过去磷酸化NFAT促进其核转位，与MEF2、GATA等转录因子协同调控肥大基因。有趣的是，calpain-1/2通过剪切junctophilin-2（Jph2）产生功能相反的片段——Jph2-NT具有心脏保护作用，而Jph2-CT则促进病理性重塑。

支架蛋白网络

AKAP5将Cav1.2与PKA/PKC/CaN共定位，实现信号空间特异性。肌肉特异性AKAP（mAKAP）在核膜组织RyR2-PKA-CaN复合体，激活核周Ca²⁺信号。小窝蛋白（Cav1/3）和Jph2则分别维持VSMCs小窝和心肌T管结构，其中Jph2通过物理连接保证Cav1.2-RyR2精准耦合。

心肌重塑中的E-T耦合

适应性重塑阶段，AKAP5-Cav3复合体通过β肾上腺素受体（β-AR）激活CaN/NFAT通路，而CaMKIIδB通过增强线粒体钙单向转运体（MCU）表达发挥心脏保护作用。随着病理进展，核Ca²⁺（[Ca²⁺]_nuc）持续升高引发恶性循环：钙蛋白酶介导的CaN核转位进一步增加IP₃受体表达，而mAKAP-RyR2-CaN轴通过NFAT/MEF2驱动纤维化。T管结构破坏伴随Jph2剪切，加剧E-C耦合障碍。

VSMCs中的E-T耦合

血管应激通过AT1R/PKC或P2Y₁₁/PKA通路增强Cav1.2簇聚，AKAP5锚定的CaN持续激活NFAT，抑制K_V通道表达导致血管张力升高。小窝内CaMKK2/CaMKI信号模块的发现尤为关键——Ca²⁺内流激活核转位的CaMKI可磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（CREB），促进炎症因子表达，这解释了压力负荷诱导血管重构的新机制。

结论展望

Ca²⁺微域的动态重组是E-T耦合多样性的结构基础，其组分表达和定位变化决定了心血管细胞从生理适应向病理转化的命运抉择。未来针对特定微域（如核周Ca²⁺信号）的干预策略，或为心衰、高血压治疗开辟新途径。跨微域信号对话的深入解析将成为该领域的重要方向。