基于FDA不良事件报告系统的Gepants类药物安全性信号挖掘与比较研究

本研究针对新型偏头痛治疗药物Gepants（rimegepant/atogepant/ubrogepant/zavegepant）的上市后安全性问题，通过FAERS数据库进行大规模药物警戒分析。研究人员采用ROR025、PRR和IC025算法挖掘出各药物特异性不良事件（AE）信号，发现zavegepant的"味觉障碍"（45.18%，ROR025=212.07）和atogepant的"便秘"（16.09%，ROR025=19.99）等关键风险，为临床个性化用药提供重要依据。

　　

偏头痛作为困扰全球超10亿人的神经系统疾病，其治疗始终面临巨大挑战。尽管靶向降钙素基因相关肽（CGRP）的Gepants类药物为患者带来新希望，但第一代药物因肝毒性退市的教训警示着全面安全性评估的重要性。目前临床数据多来自受控试验，对真实世界复杂用药场景下的风险认知仍存空白，特别是最新获批的鼻喷剂型zavegepant更缺乏大规模安全性数据。这种背景下，系统评估四代Gepants的差异风险特征成为亟待解决的关键问题。

广州的研究团队通过分析2020-2024年FDA不良事件报告系统（FAERS）中13,859例报告，首次对全部上市Gepants开展头对头比较。研究采用多算法交叉验证策略，整合报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）和信息成分（IC）三种量化指标，并通过排除偏头痛症状相关PT的敏感性分析提升信号特异性。时间-事件分析（TTO）则揭示各药物AE发生的时间规律。

描述性分析显示女性患者占比最高（61.90-76.50%），与偏头痛流行病学特征一致。地理分布显示97%以上报告来自北美，提示数据可能存在区域偏倚。信号挖掘发现：rimegepant最常引发"感觉异常"（ROR₀₂₅=6.46），atogepant以"便秘"风险突出（PRR=20.72），ubrogepant主要导致"疲劳"（IC₀₂₅=0.84），而zavegepant的"味觉障碍"信号强度惊人（χ²=26,975.74）。系统器官分类比较显示胃肠道（rimegepant ROR₀₂₅=1.99）和神经系统（zavegepant ROR₀₂₅=5.48）是主要累及系统。时间分析发现atogepant的中位AE发生时间最晚（13天），其脱发等迟发反应可延迟至274天。

研究创新性构建了Gepants的AE特征谱：发现15个zavegepant特有PT如"鼻不适"、"鼻出血"等鼻部反应，揭示给药途径对AE谱的影响；证实第二代药物共有的"瘙痒"（ROR₀₂₅ 2.01-3.20）和"脱发"风险；首次报道atogepant与记忆障碍（TTO 89天）的潜在关联。这些发现为临床监测提供明确靶点：使用zavegepant需关注味觉变化，atogepant需警惕迟发性便秘，而鼻部给药可能减少系统性AE。

该研究发表于《The Journal of Headache and Pain》的重要意义在于：①建立首个全覆盖Gepants的实时安全监测框架；②发现不同代际药物的特征性风险模式，指导精准用药；③为FDA说明书更新提供真实世界证据，如zavegepant的味觉障碍发生率（45.18%）显著高于临床试验（39.1%）。未来需结合电子病历数据验证信号因果关系，并探索CGRP调控机制与特定AE的分子关联。