孕期药物安全性评估的群体队列研究（PREGVAL）：设计原理、基线特征与临床意义

这篇综述系统介绍了PREGVAL队列的设计原理与实施框架，该研究基于西班牙瓦伦西亚地区52万例妊娠数据（2009-2021），通过整合电子健康记录（VID数据库）与多源登记系统（如先天性异常登记CAR、围产期死亡登记PMR），首次实现妊娠全程（含流产/终止妊娠）药物暴露与结局的精准评估。其创新性体现在：突破性解决现有数据库妊娠周期计算（通过超声/LMP确定受孕日）、处方-配药全链路追踪、混杂因素（如吸烟/酒精摄入）控制等关键难题，为填补临床妊娠药物"治疗孤儿"证据缺口提供高质量真实世界证据（RWE）。

　　

背景与理论基础

妊娠期药物使用率持续攀升，但孕产妇长期被排除在临床试验外，形成"治疗孤儿"困境。美国CDC等机构强调该领域证据缺口亟待填补。现有欧洲EUROCAT等数据库存在妊娠周期计算不精确（仅22%记录含超声数据）、药物暴露分类错误、早期妊娠丢失数据缺失等局限。北欧出生登记系统虽质量较高，但缺乏流产信息导致选择偏倚；美国保险数据库则受限于母婴链接缺失、妊娠周期估算不准确等缺陷。

研究方法论突破

PREGVAL队列通过瓦伦西亚综合数据库（VID）实现多源数据联动：

1. 妊娠识别算法：采用分层优先策略（MDR>PMR>CAR>MBDS>EOS>AED），确保98%活产/死产记录含超声妊娠周期，50.4%流产记录含确切周期数据。对缺失数据采用新生儿体重回归模型（<2.5kg时）或中位数填补。
2. 药物暴露评估：通过GAIA模块捕获门诊/住院全场景处方-配药数据，包括活性成分、剂型、给药方案等21项参数（补充表1），解决传统数据库仅依赖处方或索赔数据的偏倚问题。
3. 混杂因素控制：独创性整合社会经济指标（如社会排斥风险指数）、生活方式（吸烟/酒精摄入）等数据，这些信息甚至覆盖流产/终止妊娠病例——该特征在全球妊娠队列中罕见。

队列特征与发现

覆盖520,352例妊娠（2009-2021），基线显示：

• 人口学：平均孕龄31.9岁，21.2%存在社会排斥风险
• 临床特征：6.5%孕前抑郁，5.5%肥胖，2.0%慢性高血压
• 妊娠结局：活产83.3%（早产率7.1%），自然流产14.0%，先天异常1.7%
• 用药模式：79.4%孕妇至少使用1种药物（活产组84.9%），最常用为抗贫血药（B03类28%）、生殖系统调节剂（G03类9.6%）

创新价值与局限

该队列突破性地实现：

1. 全妊娠周期覆盖：包含常规数据库缺失的早期流产（含50.4%精确周期数据）及公立系统终止妊娠病例
2. 暴露时间精准定位：通过超声/LMP确定受孕日，优于传统"末次月经+40周"估算方法
3. 长期随访潜力：通过代谢疾病登记（MDR）实现母婴链接，可追踪儿童神经发育等远期结局

主要局限在于：私立机构终止妊娠数据缺失（占地区总量90%）、ICD-9/10编码转换可能影响时间序列可比性。未来每两年更新机制将持续扩展该证据库，为妊娠药物警戒提供动态监测平台。

临床转化前景

该资源将重点用于：

1. 高风险药物再评估：如新型口服降糖药（SGLT2i）的致畸风险
2. 治疗范式优化：通过实验室指标（如HbA1c_c）区分血糖控制水平对药物安全性的影响
3. 政策制定支持：基于人群水平的药物-结局关联强度，完善妊娠用药指南