低甲基化ZNF793在胃癌中的致癌作用：聚焦细胞存活与干性维持

这篇研究揭示了锌指蛋白ZNF793在EB病毒相关胃癌（EBV GC）中的独特作用：尽管EBV GC以全基因组启动子CpG岛高甲基化为特征，但ZNF793却保持低甲基化状态并高表达。通过CRISPR/Cas9敲除和功能回复实验，作者证实ZNF793通过调控干细胞标志物（NANOG2/OCT4/SOX2）促进肿瘤细胞迁移、侵袭、增殖及干性维持，其缺失可显著抑制异种移植瘤生长。该研究首次阐明ZNF793作为胃癌（尤其是EBV亚型）潜在治疗靶点的致癌机制。

　　

背景

胃癌（GC）作为全球第五大高发癌症，其分子亚型包括EB病毒阳性（EBV）、微卫星不稳定性高（MSI）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）。EBV GC以全基因组启动子CpG岛高甲基化为标志，但有趣的是，锌指蛋白基因ZNF793在此亚型中罕见甲基化，却在MSI等其他亚型中频繁甲基化。这种选择性甲基化模式提示ZNF793可能对EBV GC的细胞存活或干性维持具有关键作用。

材料与方法

研究团队通过MethyLight检测483例胃癌组织中ZNF793甲基化水平，并利用CRISPR/Cas9在EBV（SNU719）和非EBV（AGS）GC细胞系中敲除ZNF793，通过迁移/侵袭实验、MTT增殖检测、肿瘤球形成及裸鼠异种移植模型评估其功能。Western blot和qPCR分析干细胞标志物表达，流式细胞术检测凋亡。

结果

1. 甲基化与表达特征：TCGA数据显示EBV GC中ZNF793启动子低甲基化且mRNA高表达，与MSI亚型呈显著负相关（P<0.001）。
2. 功能丧失实验：ZNF793敲除使SNU719和AGS细胞的迁移/侵袭能力下降50%以上，增殖率降低40%，凋亡细胞比例增加2倍（P<0.01）。干细胞标志物NANOG2/OCT4/SOX2表达量减少60%-80%，肿瘤球数量减少70%（P<0.001）。
3. 功能回复验证：重新导入ZNF793可逆转上述表型，异种移植瘤体积恢复至对照组的85%（P<0.05）。

讨论

ZNF793作为KRAB锌指蛋白（KZFP）家族成员，通常通过招募KAP1/SETDB1复合物沉默转座子。本研究首次揭示其在EBV GC中通过抵抗"甲基化浪潮"维持肿瘤干性。尽管部分EBV GC细胞系（如NCC24）存在ZNF793甲基化，但体内数据支持其在肿瘤微环境中的生存优势。与MLH1类似，ZNF793的干性调控功能可能是EBV GC逃避甲基化沉默的核心原因。

结论

ZNF793作为跨亚型胃癌的致癌驱动因子，其低甲基化状态与肿瘤恶性进展密切相关。该研究为开发靶向ZNF793-干性通路的精准治疗策略提供了理论依据，尤其对占胃癌10%的EBV亚型具有重要临床意义。