综述：肿瘤浸润淋巴细胞疗法治疗转移性黑色素瘤

这篇综述系统阐述了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在转移性黑色素瘤治疗中的突破性进展，重点介绍了首个获批的TIL产品lifileucel（2024年获FDA加速批准）的临床价值、制造工艺优化及多步骤治疗流程（包括淋巴清除化疗和IL-2支持）。文章探讨了TIL相较于CAR-T/TCR-T疗法的优势（如广谱肿瘤抗原识别），并指出未来通过细胞工程（如IL-15/IL-7改造、PD-1敲除）提升疗效与安全性的方向。

　　

引言

2024年2月，美国FDA加速批准lifileucel用于治疗既往接受过免疫检查点抑制剂和BRAF抑制剂（若存在BRAF V600突变）的晚期黑色素瘤患者。这一里程碑事件不仅标志着首个TIL疗法的获批，也是细胞疗法在实体瘤领域的首次突破。TIL疗法通过利用患者自身肿瘤微环境中的免疫细胞，经体外扩增后回输，展现出显著的抗肿瘤活性。

细胞疗法治疗实体瘤的概念理解

TIL疗法属于过继性细胞治疗（ACT）范畴，其独特之处在于能够识别广泛的肿瘤抗原。与靶向单一抗原的CAR-T或TCR-T疗法不同，TIL包含多样化的T细胞亚群（CD8⁺和CD4⁺），通过识别肿瘤特异性新抗原发挥杀伤作用。从手术切除的肿瘤组织中分离TIL后，需在含IL-2的培养基中扩增至数十亿级细胞量，再通过淋巴清除化疗（如环磷酰胺+氟达拉滨）创造有利于TIL定植的微环境。

TIL疗法在黑色素瘤中的定位

黑色素瘤因其高突变负荷和免疫原性成为TIL疗法的理想模型。早在1969年，Wallace Clark便发现TIL浸润与黑色素瘤自发消退相关。现代临床试验显示，TIL治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率（ORR）达33-72%，且20%患者获得持久完全缓解。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗（如BRAF/MEK抑制剂）已显著改善患者生存，但约50%患者仍面临治疗失败，这为TIL疗法提供了临床空间。

TIL疗法的监管批准与临床数据

关键临床试验C-144-01中，lifileucel在153例重度预处理患者中显示出31.4%的ORR，中位无进展生存期（PFS）4.1个月。尤其值得注意的是，在抗PD-1治疗失败的患者亚组中，ORR达41%。另一项III期研究M14TIL则显示，TIL组的ORR（49%）显著优于伊匹木单抗（21%），中位总生存期（OS）延长至25.8个月。这些数据奠定了TIL作为二线治疗选择的地位。

未满足的临床需求与特殊亚群

脑转移和特殊亚型（如黏膜型、葡萄膜黑色素瘤）仍是治疗难点。初步数据显示，TIL对黏膜黑色素瘤的ORR达50%，而葡萄膜黑色素瘤因肝转移高发和免疫抑制微环境，对ICI反应率仅18%。Tebentafusp（靶向gp100的双特异性蛋白）虽为HLA-A*02:01阳性患者带来希望，但TIL在该领域的探索（如NCT05566223试验）可能提供更普适的解决方案。

治疗流程与安全性管理

TIL治疗包含四大关键步骤：

1. 肿瘤切除：需获取1.5-4 cm³组织，手术相关不良事件（AE）发生率约31.7%；
2. 淋巴清除化疗：环磷酰胺（60 mg/kg/天×2天）+氟达拉滨（25 mg/m²/天×5天）导致76.9%患者出现3/4级血小板减少；
3. TIL回输：中位回输剂量21.1×10⁹细胞，仅3.8%发生输注反应；
4. IL-2支持：600,000 IU/kg每8-12小时（最多6剂），需密切监测毛细血管渗漏综合征。

下一代TIL的优化方向

1. 细胞因子工程：

• OBX-115（膜结合IL-15 TIL）在早期试验中实现44.4% ORR且无需IL-2支持；