基于PSA-Siglec-1轴共递送蜂毒肽与阿霉素的纳米复合物实现肿瘤剥脱及免疫激活的协同治疗

本研究针对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）介导的免疫抑制微环境，开发了通过聚唾液酸（PSA）-Siglec-1轴靶向递送蜂毒肽（MEL）和阿霉素（DOX）的纳米复合物PSA-MEL-DOX。该复合物在酸性肿瘤微环境中精准释放药物，通过MEL的膜穿孔效应增强DOX细胞内递送，高剂量组展现"optimus prime"级肿瘤抑制指数（TI指数达42.8%肿瘤剥脱率），同时重塑肿瘤免疫微环境。该研究为智能纳米药物设计提供了兼具靶向性、微环境响应性和免疫调节功能的新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，传统化疗药物如阿霉素（DOX）虽能杀伤肿瘤细胞，却面临两大困境：一是难以区分敌我的全身毒性，二是肿瘤微环境中免疫抑制性细胞——尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的"助纣为虐"。这些TAMs不仅分泌促肿瘤因子，还会形成物理屏障阻碍药物渗透。更棘手的是，TAMs表面高表达的Siglec-1分子像"哨兵"般维持着免疫抑制状态，让肿瘤得以在人体内"逍遥法外"。

面对这一挑战，沈阳药科大学的研究团队独辟蹊径，从蜜蜂毒液中提取的蜂毒肽（MEL）获得灵感。这种带正电荷的26肽能像"分子电钻"在细胞膜上穿孔，但其溶血毒性限制了临床应用。团队创新性地利用带负电的聚唾液酸（PSA）——一种人体内天然存在的多糖，通过静电作用同时负载MEL和DOX，构建了三元纳米复合物PSA-MEL-DOX。该设计巧妙利用了PSA与TAMs表面Siglec-1的高亲和力，实现了"特洛伊木马"式的精准递送。

研究采用动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）确认纳米复合物的稳定性，通过体外细胞实验证明其在pH 6.5的肿瘤微环境中加速释放药物。动物实验显示，高剂量组不仅实现42.8%的肿瘤剥脱率，更展现出被称为"optimus prime"（取自变形金刚领袖"擎天柱"的命名）的卓越治疗指数——这个生动比喻形象体现了该疗法在强效抑瘤（抑瘤率超90%）与安全性之间的完美平衡。

关键发现包括：1）制剂优化部分确定PSA:MEL:DOX=8:1:1为最佳质量比，粒径约150nm，包封率超85%；2）体外实验证实复合物通过网格蛋白介导的内吞和膜融合双重途径进入细胞；3）体内成像显示肿瘤部位药物蓄积量是游离DOX组的3.2倍；4）免疫组化揭示治疗后M2型TAMs减少70%，同时CD8⁺T细胞浸润增加2.4倍。

讨论部分深入阐释了"肿瘤剥脱"现象：PSA-MEL-DOX优先清除M2型TAMs后，原本"冷肿瘤"的免疫微环境被"加热"，表现为干扰素-γ（IFN-γ）分泌增加和程序性死亡配体1（PD-L1）表达下降。这种免疫重编程效应与直接肿瘤杀伤形成协同，可能是高治疗指数的深层机制。

该研究发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》的成果，不仅提供了一种克服TAMs介导免疫抑制的新方法，更开创了"膜穿孔剂+化疗药+靶向载体"的三元协同模式。特别值得注意的是，PSA作为天然载体避免了合成材料的安全隐患，而"optimus prime"治疗指数的提出为纳米药物疗效评价提供了新维度。未来通过联合免疫检查点抑制剂，这种策略有望在临床转化中释放更大潜力。