人参皂苷衍生物(20)S-APPT通过靶向FSP1诱导肝细胞癌和胆管癌铁死亡的治疗新策略

研究人员通过表型筛选180种天然产物库，发现人参皂苷衍生物(20)S-APPT能靶向质膜定位的CoQ10氧化还原酶FSP1，通过促进ACSL4依赖性花生四烯酸氧化和线粒体ROS产生诱导铁死亡。该研究首次揭示FSP1单独抑制即可触发部分肝癌(HCC)和胆管癌(CCA)细胞铁死亡，且与γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)联合抑制可协同克服耐药性，为癌症治疗提供了新型安全靶点。

　　

在癌症治疗领域，铁死亡(ferroptosis)正成为炙手可热的研究方向。传统铁死亡诱导剂如谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制剂却面临成药性瓶颈。这项突破性研究从180种天然产物中揪出了"明星分子"——人参皂苷衍生物(20)S-APPT，这个安全系数爆表的化合物能精准狙击位于细胞膜上的辅酶Q₁₀(CoQ₁₀)氧化还原酶FSP1。

当FSP1这个"守门员"被抑制，细胞内的花生四烯酸在ACSL4酶推波助澜下开始疯狂氧化，线粒体也变身"自由基工厂"大量产生活性氧(ROS)，最终引发铁死亡这场"细胞自杀式爆炸"。更令人振奋的是，在某些顽固的肝癌和胆管癌细胞中，单枪匹马搞定FSP1就足以启动铁死亡程序。而对于那些"负隅顽抗"的癌细胞，研究者祭出组合拳——同时抑制FSP1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)，就像同时切断敌人的粮草补给和防御工事，让癌细胞在"双重围剿"下溃不成军，而对正常细胞却秋毫无犯。这项研究不仅为FSP1颁发了铁死亡"新晋指挥官"的聘书，更为肝癌和胆管癌的精准治疗开辟了崭新战场。