受体酪氨酸激酶抑制剂替沃扎尼通过调控细胞状态可塑性重塑BRAF野生型黑色素瘤的MITF依赖性

针对BRAFWT黑色素瘤缺乏靶向治疗的难题，研究人员发现MITF转录因子抑制剂TT-012在多数病例中因MITFlow状态失效。通过高通量筛选锁定FDA批准的VEGFR/RTK抑制剂替沃扎尼（tivozanib），其通过抑制VEGFR2激活NF-κB通路，促使肿瘤细胞向MITFhigh状态转化，恢复MITF依赖性。替沃扎尼与TT-012联用展现协同抑瘤效果，为BRAFWT黑色素瘤提供新治疗策略。

　　

在BRAF^V600突变型黑色素瘤中，BRAF/MEK联合抑制剂已显著提升患者生存率，但BRAF野生型（BRAF^WT）病例仍缺乏有效靶向疗法。微phthalmia转录因子（MITF）作为调控黑色素细胞增殖的关键因子，本是极具潜力的治疗靶点。然而研究发现，BRAF^WT黑色素瘤细胞因MITF转录活性低下，对MITF二聚化特异性抑制剂TT-012产生耐药性。

通过高通量药物筛选，血管内皮生长因子受体（VEGFR）等多靶点抑制剂替沃扎尼（tivozanib）脱颖而出。该FDA获批药物能通过抑制VEGFR2，意外激活NF-κB信号通路，促使肿瘤细胞从MITF^low状态向MITF^high状态转变。这种细胞状态可塑性重塑不仅恢复了MITF的转录活性，更重新建立了肿瘤细胞对MITF的生存依赖。

体内外实验证实，替沃扎尼与TT-012联用产生显著协同效应：前者"唤醒"休眠的MITF通路，后者精准阻断被激活的MITF功能，双管齐下抑制肿瘤生长。这一发现为BRAF^WT黑色素瘤提供了"诱导-靶向"的创新治疗范式，揭示了受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂在调控肿瘤细胞命运中的新角色。