没食子酸衍生物抑制乙酰胆碱酯酶的构效关系研究：基于概念密度泛函理论描述符的分子机制解析

本研究针对阿尔茨海默病治疗中乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂的开发需求，通过密度泛函理论(DFT)和分子对接技术，系统分析了没食子酸(GA)及其14种衍生物的AChE抑制活性与概念密度泛函理论(CDFT)描述符的关联。研究发现，这些天然酚类化合物的电子结构特征（如化学硬度η、亲电性指数ω1/ω2）与抑制效能显著相关，并通过"结构差异性质预测(PPFSD)"方法首次报道了部分分子的摩尔抗磁性数据，为天然源AChE抑制剂设计提供了理论依据。

　　

阿尔茨海默病作为全球公共卫生挑战，其治疗核心靶点乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂的开发长期面临合成药物副作用大、天然产物机制不明等瓶颈。传统药物如他克林(tacrine)虽能缓解症状，但存在胃肠紊乱等不良反应。近年研究发现，茶叶、葡萄等植物中的没食子酸(GA)及其衍生物不仅具有抗氧化活性，还显示出潜在的AChE抑制能力，但其构效关系尚不明确。

为揭示天然酚类化合物的AChE抑制机制，国内研究团队采用多尺度计算策略，通过密度泛函理论(DFT)结合分子对接技术，系统考察了GA及其14种衍生物的电子结构特征与生物活性关联。研究使用DMol³软件进行M11L/DND基组计算，采用导体化筛选模型(COSMO)模拟溶剂效应，并基于概念密度泛函理论(CDFT)推导了化学势(μ)、化学硬度(η)等关键描述符。分子对接则通过Molegro软件完成，以PDB编号4EY7的AChE晶体结构为靶点。

Results and discussion
研究首次通过"性质-结构差异预测(PPFSD)"方法获得了系列GA衍生物的摩尔抗磁性数据。CDFT分析显示，最高占据分子轨道(HOMO)能量与电子 donating能力呈正相关，而最低未占分子轨道(LUMO)能量决定电子 accepting特性。根据最大硬度原理(MHP)，化学硬度(η)值较高的3,4,5-三羟基苯甲酸衍生物表现出更稳定的电子结构。亲电性指数(ω₁=μ²/2η)分析表明，丙基没食子酸酯的ω₁值较母体GA降低23%，与其增强的AChE结合能(-8.7 kcal/mol)相符。分子对接揭示，活性最佳的衍生物通过π-π堆积与AChE的Trp86残基形成关键相互作用。

Conclusion
该研究通过CDFT参数成功建立了GA衍生物电子结构特征与AChE抑制活性的定量关系，证实电负性(χ)和净亲电性(Δω±)是预测抑制效能的敏感指标。特别发现甲氧基取代会提高ω^-(electrodonating power)值，使化合物更易与AChE的催化活性位点结合。这项工作不仅为天然源AChE抑制剂设计提供了理论框架，其发展的PPFSD方法也为其他生物活性分子的磁性预测开辟了新途径。

论文发表于《Journal of the Indian Chemical Society》，作者Eda S?nmez Gürer等强调，该研究首次将CDFT描述符与GA衍生物的AChE抑制机制相关联，为阿尔茨海默病的多靶点药物开发提供了新思路。特别是提出的"结构-活性-磁性"三元关系模型，有望指导更具选择性的神经保护剂设计。未来研究可进一步验证这些计算预测的体外活性，并探索GA衍生物穿越血脑屏障的潜力。