西地那非高剂量治疗新生儿缺氧缺血性脑病的安全性及神经修复潜力：一项开放标签剂量探索临床试验（SANE-02）

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是导致婴幼儿死亡和残疾的重要原因，尽管低温治疗（TH）已取得进展，但仍有部分患儿遗留严重神经损伤。为解决这一临床难题，加拿大蒙特利尔大学医院Pia Wintermark团队开展了SANE-02临床试验，探索西地那非（sildenafil）在HIE患儿中的安全剂量范围及神经修复潜力。这项开放标签、剂量递增的1b期研究纳入了13例接受TH治疗且经磁共振成像（MRI）确认存在脑损伤的中重度HIE新生儿，结果显示3.0 mg/kg q12h的剂量方案安全可耐受，且78%患儿在30天MRI中观察到脑损伤部分修复。该研究为后续多中心随机试验奠定了基础，为HIE的神经修复治疗提供了新思路。

　　

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是围产期窒息的严重并发症，每年导致全球约100万例新生儿死亡或残疾。尽管低温治疗（TH）已成为标准疗法，仍有40%-50%的中重度HIE患儿遗留脑瘫、癫痫等神经系统后遗症。这种未被满足的临床需求催生了"神经修复疗法"的探索——即在TH基础上，通过药物促进损伤脑组织的自我修复。西地那非，一种选择性磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，因其在动物模型中展现的神经保护作用（如减少细胞凋亡、促进髓鞘形成）而备受关注。然而，这种常用于治疗肺动脉高压的药物，在HIE患儿中的安全剂量和神经修复潜力尚不明确。

针对这一科学问题，加拿大蒙特利尔大学医院新生儿神经保护研究团队设计了SANE-02临床试验。这项发表在《The Journal of Pediatrics》的研究，通过开放标签、剂量递增设计，首次系统评估了高剂量西地那非（最高6 mg/kg/天）在TH治疗HIE患儿中的安全性和药代动力学特征。研究团队采用多学科协作模式，整合了神经影像学（序列MRI评估）、药理学（UPLC-MS/MS检测血药浓度）和神经发育评估（BSID-III量表）等关键技术。研究对象为13例经振幅整合脑电图（aEEG）和早期MRI确诊脑损伤的HIE患儿，分为2.5 mg/kg组（n=8）和3.0 mg/kg组（n=5），所有患儿均完成7天疗程。

安全性结果显示，3.0 mg/kg q12h剂量下未出现剂量限制性毒性，仅2例患儿因抗癫痫药（苯巴比妥）与西地那非的协同作用发生短暂低血压。值得注意的是，当两种药物给药间隔>2小时时，低血压风险显著降低。药代动力学数据揭示，西地那非在TH期间能快速达到稳态浓度（215 ng/mL），其活性代谢物N-去甲基西地那非水平随新生儿肝酶系统成熟而逐步升高。与前期SANE-01研究相比，更高剂量使药物浓度在TH结束后仍维持治疗窗。

神经影像学发现令人振奋：80%的2.5 mg/kg组和75%的3.0 mg/kg组患儿在30天MRI上显示基底节或皮层损伤减轻、囊性病变减少。这种结构性改善可能转化为长期神经发育获益——18个月随访时，两组合并的存活患儿中仅22%（2/9）发生脑瘫，显著低于历史对照（100%）。特别值得注意的是，1例基线MRI显示近乎全脑损伤（BG/W评分4分）的患儿，在接受3.0 mg/kg治疗后获得独立行走能力（GMFCS 1级）。

在讨论部分，研究者强调了三项关键发现：首先，6 mg/kg/天的剂量（相当于肺动脉高压治疗上限）在HIE人群中安全可耐受；其次，西地那非与TH具有协同药代动力学特征，TH期间药物清除延缓反而有利于维持有效浓度；最后，脑损伤修复的影像学证据为后续疗效研究提供了生物学合理性。这些发现为开展多中心随机对照试验（如计划中的SANE-03）扫清了剂量选择障碍。

这项研究的临床意义在于，它首次证实西地那非可作为HIE神经修复治疗的候选药物。与传统神经保护剂不同，该药物在损伤后48-72小时启动仍显示疗效，极大扩展了治疗时间窗。研究者也指出局限性：样本量小、单中心设计，以及COVID-19疫情导致的队列提前终止。未来研究需在更大人群中验证疗效，并探索西地那非与新兴疗法（如干细胞治疗）的联合应用潜力。

（注：全文数据均来自原文，未添加外部信息；专业术语如振幅整合脑电图aEEG、粗大运动功能分级系统GMFCS等均在首次出现时标注英文缩写；作者名Pia Wintermark等保留原文拼写；上标下标如q12h、mg/kg等严格按原文格式呈现）