综述：KIR2DL4在癌症免疫治疗中的新兴作用

这篇综述深入探讨了KIR2DL4（杀伤细胞免疫球蛋白样受体2DL4）作为NK细胞关键免疫检查点的双重功能，及其与HLA-G（非经典MHC I类分子）的相互作用在肿瘤免疫逃逸中的机制。文章系统总结了靶向KIR2DL4/HLA-G轴在乳腺癌、黑色素瘤等癌症中的治疗潜力，为开发新型免疫联合策略（如抗体阻断、CAR-NK疗法）提供了理论依据。

　　

Abstract

KIR2DL4作为KIR家族中唯一能与HLA-G结合的成员，凭借其独特的结构特征——胞内段含单个ITIM基序、跨膜区带正电荷精氨酸，成为连接抑制性信号与激活信号的双功能受体。在肿瘤微环境中，KIR2DL4与HLA-G的相互作用通过SHP-1/2磷酸酶抑制NK细胞毒性，促进乳腺癌等肿瘤对曲妥珠单抗的耐药性；而游离状态的KIR2DL4则通过JAK2/STAT1通路增强IFN-γ分泌，形成正反馈循环。

The structure of KIR2DL4

KIR2DL4基因位于19号染色体，其9A/10A多态性决定受体功能：10A等位基因编码全长蛋白含功能性ITIM，而9A等位基因产生分泌型截短蛋白。结构上，其胞外区D0和D2结构域特异性识别HLA-G的α1结构域，且结合不依赖肽段呈递。这种独特相互作用为开发小分子抑制剂提供了精确靶点。

The expression of KIR2DL4 and HLA-G

所有NK细胞均组成性表达KIR2DL4，其中CD56^bright亚群表面表达最高。IL-2和IFN-γ可通过STAT1上调其表达。HLA-G的7种异构体中，膜结合型HLA-G1和可溶型HLA-G5均能与KIR2DL4结合，在滋养层细胞和50%以上实体瘤中异常高表达，形成免疫豁免微环境。

Role of KIR2DL4 in cancer immunotherapy

临床前研究显示：

1. 黑色素瘤中KIR2DL4高表达与不良预后显著相关，可作为衰老-免疫联合标志物；
2. 抗KIR2DL4抗体阻断能恢复NK细胞ADCC效应，使HER2⁺乳腺癌重新敏感于曲妥珠单抗；
3. 基于KIR2DL4的CAR-NK设计可避免Trogocytosis导致的同胞杀伤，目前IPH2101等抗KIR抗体已进入临床试验阶段。

Conclusion

靶向KIR2DL4/HLA-G轴需平衡治疗获益与潜在风险——妊娠期阻断可能引发母胎免疫排斥。未来方向包括：开发双特异性抗体、联合PD-1抑制剂增强TME免疫重编程，以及利用10A等位基因筛选优势人群。该策略为"冷肿瘤"免疫治疗提供了新思路。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语如ADCC、ITIM等均按原文格式标注）