二甲双胍通过靶向线粒体复合物I减轻衰弱风险的孟德尔随机化研究证据

本研究针对二甲双胍与衰弱指数(FI)的因果关系这一科学问题，通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，首次揭示二甲双胍靶向线粒体复合物I(MCI)介导的体重降低可显著改善衰弱状态(β:-0.41,95%CI:-0.74至-0.07)，并证实糖化血红蛋白(HbA1c)在体重与FI关系中起5.5%的中介作用，为抗衰老药物开发提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，衰弱综合征已成为重大公共卫生挑战。这种表现为生理储备下降和应激适应能力减弱的老年综合征，与跌倒、失能、住院和死亡风险显著相关。尽管存在衰弱表型(FP)和衰弱指数(FI)两种评估模型，但基于49项健康缺陷累积的FI模型因其对不良结局的优越预测能力而备受青睐。值得注意的是，衰弱与2型糖尿病(T2DM)存在密切关联——约半数T2DM患者为老年人，而糖尿病相关的糖脂毒性微环境可能加速细胞衰老。虽然作为T2DM一线药物的二甲双胍具有降糖、减重等多重效益，且被提议作为潜在抗衰老药物，但其对衰弱的确切影响仍存争议。

为解决这一科学问题，天津的研究团队在《Diabetology》发表了一项创新性研究。研究者采用两样本孟德尔随机化(MR)方法，通过筛选与二甲双胍10个靶点相关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量，分析其对FI的因果效应。关键技术包括：从GTEx联盟获取58个靶基因的cis-eQTL数据；采用逆方差加权(IVW)作为主要分析方法；通过MR-PRESSO校正多效性；运用两步MR法评估HbA_1c的中介效应；所有数据均来自欧洲人群的公开GWAS数据库。

研究结果揭示：

1. 二甲双胍与FI的因果效应：10个SNP分析显示，基因预测的二甲双胍靶点作用（相当于体重降低1个标准差）可使FI显著降低0.41个单位。特别值得注意的是，靶向线粒体复合物I(MCI)的8个SNP显示出最强的保护效应(β:-0.43)。

1. 靶点特异性分析：MCI抑制导致的体重减轻与FI降低显著相关，而AMPK和GDF15靶点未显示显著关联。阳性对照分析证实遗传工具能有效预测二甲双胍的降糖效应(OR:0.11)。

1. 中介效应分析：HbA_1c介导了体重对FI总效应的5.5%，证实血糖控制是衰弱发生的重要但非唯一途径。

这项研究首次从遗传学角度证实二甲双胍通过MCI靶点介导的减重机制改善衰弱状态。MCI抑制可能通过减少ATP产生、激活AMPK通路、改善氧化应激等多重机制发挥作用。尽管HbA_1c仅部分中介该效应，但研究为理解糖代谢-体重-衰弱的复杂关系提供了量化证据。这些发现不仅支持正在进行的TAME（靶向衰老二甲双胍）临床试验的设计依据，也为开发特异性靶向MCI的抗衰弱药物提供了新思路。未来需在不同种族群体和临床环境中验证这些发现，并深入探索MCI调控衰老的具体分子机制。