多组学整合分析揭示铁死亡相关基因在结直肠癌预后预测及免疫治疗响应中的关键作用

本研究针对结直肠癌(CRC)患者预后评估和免疫治疗响应预测的临床难题，通过整合空间转录组、单细胞转录组和批量转录组数据，系统鉴定了135个铁死亡(Ferroptosis)相关特征基因。研究人员构建了包含SNX5和USP7等关键基因的预后模型，发现高风险组患者总体生存率显著降低且呈现CD8+T细胞浸润增加等免疫微环境特征。该研究为CRC精准治疗提供了新型生物标志物和潜在干预靶点，发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

在恶性肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)的异质性和免疫治疗耐药性始终是临床面临的重大挑战。随着55岁以下人群发病率每年递增1-2%，寻找有效的预后标志物和治疗靶点迫在眉睫。铁死亡——这种由铁依赖的脂质过氧化驱动的特殊细胞死亡方式，近年被发现与肿瘤免疫微环境(TME)调控密切相关。然而，传统研究多依赖批量RNA测序，难以解析肿瘤空间异质性，导致预测准确性受限。

为解决这一难题，来自青岛大学附属医院等机构的研究团队创新性地采用多组学整合策略，通过空间转录组技术精确定位肿瘤-间质边界，结合单细胞测序解析细胞亚群特征，最终在《European Journal of Medical Research》发表了这项具有里程碑意义的研究。

研究团队运用10X Visium空间转录组技术分析3,138个组织位点，整合TCGA和GEO数据库中1,088例CRC患者数据。采用ESTIMATE算法划分肿瘤/间质区域，通过MCPCOUNTER量化免疫细胞空间分布。单细胞数据经UMAP降维聚类后，利用LASSO-Cox回归构建预后模型，并通过CIBERSORT和TIDE算法评估免疫特征。

肿瘤与间质区域的免疫异质性图谱
空间转录组分析揭示了CRC组织明显的空间分区特征，B细胞和成纤维细胞主要富集于间质区（免疫评分≤350），而NK细胞和中性粒细胞在肿瘤区（纯度≥8）显著聚集。

这种空间分布差异提示不同区域可能采用差异化的免疫逃逸机制。

多组学交叉验证的关键靶点
通过三层次筛选（空间/单细胞/批量转录组），最终锁定135个CRC特征性铁死亡基因。免疫组化证实SNX5和USP7在癌组织中的表达显著高于癌旁（P<0.05），

其中SNX5被报道可能通过调控上皮-间质转化(EMT)促进肿瘤进展，而USP7可通过p53通路影响氧化应激反应。

预后模型的临床转化价值
基于12个核心基因构建的风险评分模型，在TCGA和GEO队列中均显示优异预测效能（3年AUC=0.728）。高风险组患者表现出：①更高的CD8⁺T细胞和Tregs浸润；②更强的T细胞功能障碍评分；③更显著的细胞外基质重构通路激活。

这些特征提示该群体可能对免疫检查点抑制剂产生原发性耐药。

讨论与展望
该研究首次建立了铁死亡相关基因与CRC空间免疫特征的关联框架，其创新性体现在：①突破传统转录组分析的时空局限性，通过多组学交叉验证提高标志物可靠性；②发现USP7-SNX5轴可能成为逆转免疫耐受的新靶点；③构建的临床列线图整合了分子特征与传统TNM分期，显著提升预后预测精度。

值得注意的是，高风险组虽显示更高肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)，但其免疫功能障碍特征提示单纯依赖这些传统生物标志物可能导致治疗决策偏差。未来研究需在类器官模型和临床试验中验证SNX5/USP7抑制剂与免疫治疗的协同效应，并探索空间异质性对局部给药策略的指导价值。

这项研究为CRC精准治疗提供了全新的分子分型工具和联合治疗思路，其多组学整合策略也为其他实体瘤研究提供了范式参考。随着空间组学技术的普及，这种"时空多维"的研究方法将深刻改变我们对肿瘤微环境的认知和治疗策略。