整合机器学习与结构导向药物重定位：发现高效抑制SYK激酶活性的新型抗癌药物

本研究针对脾酪氨酸激酶(SYK)过表达相关癌症治疗中现有抑制剂（如fostamatinib）存在的脱靶效应和低特异性问题，通过整合机器学习（随机森林算法）与结构模拟技术（分子对接/动力学），从FDA批准药物库中筛选出rifabutin、darunavir和sildenafil三种高亲和力SYK抑制剂。RMSD/RMSF/PCA等分析证实其结合稳定性，为开发靶向性强、毒性低的抗癌药物提供了新策略，凸显计算生物学在肿瘤治疗中的转化价值。

　　

癌症长期位居全球第二大死因，尽管现有疗法如化疗和免疫治疗取得进展，但普遍存在脱靶毒性等问题。脾酪氨酸激酶(SYK)的过表达被证实与乳腺癌、胃癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等多种恶性肿瘤的进展密切相关，通过激活PI3K/AKT和MAPK/ERK等信号通路促进肿瘤转移。然而现有SYK抑制剂如fostamatinib因缺乏特异性导致临床疗效受限，亟需开发新型靶向药物。

中国国家自然科学基金资助的研究团队在《Life Sciences》发表论文，创新性地融合机器学习与结构生物学技术开展药物重定位研究。通过随机森林算法筛选FDA药物库，结合分子对接和200 ns分子动力学模拟，系统评估了化合物与SYK的结合模式。MM-GBSA/PBSA计算结合自由能，辅以RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根波动）、RoG（回转半径）等参数验证稳定性，最终发现抗感染药rifabutin、抗HIV药darunavir及ED治疗药sildenafil能形成稳定氢键网络，其结合能优于已知抑制剂。

Methodology
研究采用三步策略：1）基于ChEMBL数据库的SYK生物活性数据训练随机森林回归模型；2）虚拟筛选1,600种FDA药物，选取pIC₅₀>6的候选分子；3）通过AutoDock Vina进行分子对接，GROMACS进行动力学模拟，结合PCA（主成分分析）和能量分解揭示关键相互作用位点。

Results and discussion

• 机器学习筛选：模型R²=0.81优于传统QSAR方法，darunavir预测pIC₅₀达7.2
• 结构验证：sildenafil与SYK的Glu449形成双氢键，RMSD<2?表明复合物稳定
• 通路关联：候选药物可阻断SYK介导的AKT磷酸化，实验数据支持其抑制MCF-7细胞迁移能力

Conclusion
该研究首次揭示rifabutin等老药通过变构调节抑制SYK的新机制，其MM-PBSA结合能达-45.6 kcal/mol。相较于现有抑制剂，这些药物具有更优的ADMET特性（Caco-2渗透性>8×10^-6 cm/s），为快速推进临床转化提供了理论依据。研究建立的"AI筛选+多尺度模拟"框架，为其他激酶靶点的药物开发提供了范式。

研究得到沙特国王大学（RSP2025R48）等机构支持，作者声明无利益冲突。未来需通过类器官模型和临床试验进一步验证其抗癌效果，但已为克服靶向治疗的脱靶难题开辟了新途径。