LncRNA MALAT1通过调控CHCHD2表达和I型干扰素通路促进HIV-1在巨噬细胞中的复制

本研究揭示了lncRNA MALAT1通过ceRNA机制竞争性结合miR-145-5p，上调线粒体蛋白CHCHD2表达，进而抑制IRF7/STAT2介导的I型干扰素（IFN-I）通路，最终促进HIV-1在巨噬细胞中的复制。该发现为HIV-1免疫逃逸机制提供了新见解，并为靶向lncRNA的抗病毒治疗策略开发奠定理论基础。

　　

HIV-1感染仍是全球重大公共卫生挑战，尽管抗逆转录病毒疗法（ART）可控制病毒复制，但潜伏病毒库的存在导致无法彻底治愈。巨噬细胞作为HIV-1的重要宿主细胞，不仅能长期携带病毒，还可通过免疫调节促进疾病进展。近年来，长链非编码RNA（lncRNA）被发现在病毒感染中发挥关键作用，但lncRNA MALAT1如何调控HIV-1在巨噬细胞中的复制尚不清楚。

武汉大学基础医学院的研究团队在《Molecular》期刊发表论文，通过多组学联用技术揭示了MALAT1/miR-145-5p/CHCHD2轴调控HIV-1复制的新机制。研究首先对HIV-1感染的巨噬细胞进行RNA测序（RNA-seq）和蛋白质组学分析，发现MALAT1和线粒体蛋白CHCHD2协同上调；随后通过功能获得/缺失实验结合双荧光素酶报告系统，证实MALAT1作为竞争性内源RNA（ceRNA）通过"海绵吸附"miR-145-5p解除其对CHCHD2的抑制；最后利用免疫共沉淀（RIP）和干扰素启动子活性检测，阐明该通路通过抑制IRF7/STAT2信号削弱I型干扰素抗病毒应答。

MALAT1 Expression is Upregulated in HIV-1-Infected MDMs
RNA-seq显示HIV-1感染使巨噬细胞中MALAT1表达上调3.9倍，临床样本验证HIV患者外周血单个核细胞（PBMCs）中MALAT1水平显著高于健康对照。时间梯度实验证实MALAT1在HIV-1感染的THP-1巨噬细胞、MT2细胞中均呈时间依赖性升高。

MALAT1 Enhances HIV-1 Replication in THP-1 Macrophages
功能实验表明：过表达MALAT1使HIV-1 Gag mRNA增加2.2倍，p24蛋白分泌量升高；而CRISPR敲除MALAT1则显著抑制病毒复制。这首次证实MALAT1在巨噬细胞中具有促HIV-1复制功能，不同于既往在T细胞中的报道。

MALAT1 Facilitates HIV-1 Replication via Promoting the Expression of CHCHD2
iTRAQ蛋白质组学鉴定出CHCHD2是MALAT1敲除后下调最显著的蛋白（变化倍数≤0.67）。机制研究表明：① CHCHD2在HIV-1感染细胞中与MALAT1同步上调；② CHCHD2过表达促进HIV-1复制，而siRNA敲低则抑制病毒产量；③ MALAT1通过转录后调控影响CHCHD2表达，而非直接结合。

MALAT1 Functions as a ceRNA to Regulate CHCHD2 Expression by Sponging miR-145-5p
生物信息学预测发现MALAT1和CHCHD2 3'UTR存在共同结合的miR-145-5p。实验证实：① miR-145-5p mimics可同时抑制MALAT1和CHCHD2表达；② 双荧光素酶报告系统验证miR-145-5p与两者的直接结合；③ AGO2-RIP实验显示三者共定位于RNA诱导沉默复合体（RISC）；④ miR-145-5p抑制剂可逆转MALAT1敲低对CHCHD2的抑制作用。

MALAT1 and CHCHD2 Inhibit the IFN-I Pathway
关键发现包括：① 敲低MALAT1或CHCHD2使IFN-α/β mRNA表达增加2倍，分泌量升高；② CHCHD2过表达显著抑制IFN-α/β启动子活性；③ 该调控通过IRF7/STAT2信号实现，最终影响干扰素刺激基因（ISG）MxB的表达——MxB可阻断HIV-1 Rev蛋白核转运从而抑制病毒复制。

这项研究首次阐明MALAT1通过"miR-145-5p-CHCHD2-IRF7/STAT2"级联反应抑制I型干扰素通路的新机制，为理解HIV-1免疫逃逸提供了全新视角。特别值得注意的是，研究者发现HIV-1感染会导致原本定位于细胞核的MALAT1向胞质转移，这种亚细胞定位变化与其ceRNA功能的发挥密切相关。该成果不仅为开发靶向lncRNA的抗HIV策略提供理论依据，其揭示的CHCHD2负调控先天免疫的功能也拓展了对线粒体蛋白免疫调节作用的认知。未来针对MALAT1/miR-145-5p/CHCHD2轴的干预可能成为清除巨噬细胞病毒库的新方向。