天然化合物Atraric acid通过调控HGK/MEK1/ERK通路增强BRAF抑制剂抗黑色素瘤效应的机制研究

【编辑推荐】针对BRAF抑制剂单药治疗黑色素瘤易耐药的问题，研究人员探索了地衣衍生天然化合物Atraric acid（AA）与维莫非尼（vemurafenib）联用的协同效应。研究发现，AA通过抑制HGK磷酸化下调MEK1/ERK表达，使维莫非尼对B16-F10细胞的抑制率从20.11%提升至52.06%，显著抑制肿瘤生长和转移。该研究为克服靶向治疗耐药提供了新策略，发表于《Molecular Pharmacology》。

　　

黑色素瘤因其高侵袭性和易转移特性，已成为皮肤癌死亡的首要原因。尽管BRAF^V600E突变抑制剂维莫非尼（vemurafenib）的临床应用改善了患者生存，但治疗一年内复发率居高不下，MAPK通路再激活导致的耐药成为主要瓶颈。现有联合疗法如BRAF/MEK抑制剂虽能延缓耐药，却伴随毒性增加。值得注意的是，天然化合物因其多靶点特性可能提供更安全的增效方案。此前研究发现，源自地衣的Atraric acid（AA）可通过PKA/CREB/MITF通路调控色素沉着，而MEK/ERK恰是该通路下游节点，这为探索AA增强BRAF抑制剂疗效提供了理论依据。

中南民族大学的研究团队通过体外细胞实验（CCK-8检测、划痕实验、AO/EB染色）和体内B16-F10荷瘤小鼠模型，结合转录组测序、qRT-PCR和Western blot等技术，系统评估了AA与维莫非尼联用的抗肿瘤效果。分子对接技术用于预测AA与HGK蛋白的相互作用，而组织病理学分析验证了联合治疗的体内安全性。

AA增强维莫非尼对B16-F10细胞增殖和迁移的抑制作用
CCK-8实验显示AA对黑色素瘤细胞的IC₅₀为8.889 μM，15 μM剂量下细胞存活率显著低于50%。当AA（7.5 μM）与维莫非尼（2 μM）联用时，凋亡率较单药组提升2.3倍，划痕实验证实联合处理24小时后细胞迁移抑制率达68.5%。

体内实验揭示协同抗肿瘤机制
荷瘤小鼠模型中，高剂量AA（20 mg/kg）使维莫非尼的肿瘤抑制率从20.11%跃升至52.06%，肺转移结节数减少76%。Western blot显示联合组p-HGK、MEK1和p-ERK蛋白表达分别下调57%、43%和62%，提示AA通过阻断HGK磷酸化抑制MAPK通路活化。分子对接表明AA与HGK的ATP结合域形成氢键（结合能-7.8 kcal/mol），可能直接干扰其磷酸化过程。

这项研究首次阐明AA通过靶向HGK-MEK1-ERK级联反应增强维莫非尼疗效的分子机制，为克服靶向治疗耐药提供了天然化合物联合方案。相较于临床现有BRAF/MEK抑制剂组合，AA联用策略在保持低毒性的同时显著提升疗效，尤其对转移灶抑制效果突出。该成果不仅拓展了地衣活性成分在肿瘤治疗中的应用价值，更为开发基于MAPK通路调控的新型辅助药物奠定了理论基础。