年轻与老年小鼠海马及前额皮质突触中腺苷神经调节的性别相似性研究

针对咖啡因在中枢神经系统作用存在性别差异的争议，研究人员通过比较雄性和雌性小鼠海马及前额皮质突触中腺苷A1受体（A1R）功能，发现2-氯腺苷（CADO）和拮抗剂DPCPX对突触传递的调节无性别差异，排除了A1R功能差异导致咖啡因性别效应的可能，为后续代谢或激素机制研究奠定基础。

　　

咖啡因作为全球最广泛使用的精神活性物质，其作用机制与腺苷受体（Adenosine receptors）密切相关。流行病学研究发现，咖啡因对帕金森病、认知衰退和脑卒中的影响存在性别差异，这引发了关于腺苷神经调节是否具有性别特异性的猜想。然而，既往研究多聚焦于腺苷A₁受体（A₁R）的分子表达，功能层面的证据仍属空白。为此，葡萄牙科英布拉大学神经科学与细胞生物学中心的研究团队通过电生理学实验，系统比较了不同性别和年龄小鼠中枢突触中腺苷能调控的差异，相关成果发表于《Neuroscience Letters》。

研究采用离体脑片场电位记录技术，以8-10周龄（成年）和24月龄（老年）C57BL/6小鼠为对象，检测腺苷类似物2-氯腺苷（CADO）对海马突触传递的抑制效应，以及选择性A₁R拮抗剂DPCPX的解除抑制能力。实验同步分析了前额皮质突触的可塑性变化，所有操作遵循欧盟动物实验伦理规范。

主要研究发现

1. 腺苷受体激动剂对突触传递的影响
   在成年小鼠海马切片中，CADO呈现浓度依赖性抑制突触传递，其半数有效浓度（EC₅₀）在雄性（398 nM）与雌性（357 nM）间无统计学差异，最大抑制效率（雄性75.3% vs 雌性72.1%）亦高度一致。

2. A₁受体拮抗剂的去抑制效应
   DPCPX（20 nM）对基础突触传递无直接影响，但能完全阻断CADO的抑制作用，且该效应在两性间无差异，证实A₁R功能保守性。

3. 老年动物的跨脑区验证
   老年组小鼠的海马和前额皮质突触中，CADO与DPCPX的调控模式仍保持性别一致性，排除了年龄因素的干扰。

讨论与意义
该研究首次从功能层面证实，腺苷能神经调节在哺乳动物中枢神经系统中不存在性别二态性。这一发现具有三重价值：

1. 机制排除：否定了A₁R功能差异导致咖啡因性别效应的假说，将研究焦点转向代谢酶活性、性激素互作或神经环路差异等潜在机制。
2. 临床启示：为开发基于腺苷受体的神经疾病治疗策略（如帕金森病、卒中）提供了性别中性的药理学基础。
3. 方法学创新：建立跨年龄、跨脑区的腺苷能调控标准化评估体系，填补了神经药理学研究的技术空白。

研究团队特别指出，未来需结合代谢组学与行为学实验，进一步解析咖啡因性别差异的分子基础。该工作由葡萄牙科技基金会（FCT）资助，严格遵循ARRIVE指南，体现了转化神经科学研究中严谨性与创新性的平衡。