多尺度计算流体动力学框架预测药物性肝损伤：从器官到肝小叶的虚拟肝脏模型

本研究针对药物性肝损伤(DILI)预测的临床挑战，开发了一种整合患者特异性解剖数据的多尺度计算流体动力学(CFD)框架。研究人员通过耦合宏观血管动力学与肝小叶尺度模型，成功模拟了对乙酰氨基酚(APAP)诱导的肝损伤空间异质性，为个体化药物安全性评估提供了新工具。该成果发表于《npj Digital Medicine》，为减少动物实验依赖和精准医疗奠定了基础。

　　

药物性肝损伤的临床困境与突破
药物性肝损伤(DILI)是药物研发失败和上市后撤市的主要原因，每年造成全球医疗系统巨额经济损失。传统动物模型因物种差异难以预测人类特异性毒性反应，尤其是占临床病例20%的特发性DILI（不可预测的非剂量依赖性损伤）。对乙酰氨基酚(APAP)作为典型剂量依赖性肝毒素，每年在美国导致50%的急性肝衰竭病例，凸显建立精准预测工具的紧迫性。

虚拟肝脏的诞生
由Nicolas R. Gallo团队领衔的国际研究小组在《npj Digital Medicine》发表突破性成果，构建了首个涵盖器官-小叶-细胞三级尺度的"人类肝脏虚拟双胞胎"(HLVT)。该模型通过整合患者特异性门静脉解剖数据（源自1.5T MRI造影）与10万个肝小叶代理模型，实现了APAP代谢损伤的空间异质性预测，血流速度模拟误差控制在±50μm/s，与4D MRI实测数据高度吻合。

关键技术方法
研究采用三级建模策略：(1)器官尺度基于患者门静脉CT/MRI重建3D CFD模型；(2)中尺度通过约束构造优化(CCO)算法生成2D毛细血管代理模型(CSM)，连接1.5mm门静脉与50μm肝窦；(3)微尺度采用多孔介质理论模拟肝小叶内APAP传输。关键创新在于动态边界条件系统，允许损伤导致的血管阻力变化反馈至宏观血流。

研究结果
Portal vein simulations验证血流动力学
门静脉CFD模拟显示入口压力1150±50 Pa，流速9.48-11.43 cm³/s，与4D MRI实测数据误差<5%。证实模型能捕捉右肝叶低流速区等解剖变异特征。

Capillary Surrogate Model桥接尺度鸿沟
大CSM(1.5mm→0.3mm)与小CSM(0.3mm→50μm)串联实现10万级肝小叶入口参数预测，出口流速降幅9-16%。

显示APAP质量分数稳定在0.3×10^-3，证实毛细血管网络完整性。

Lobule simulations揭示损伤机制
肝小叶模型显示60-600μm/s流速梯度与实验数据一致，多孔介质渗透率1.25×10^-14 m²。

证明27.1g APAP过量时中央静脉区(Zone 3)坏死率超70%，符合临床病理特征。

Modeling patient conditions模拟病理状态
当2.5%出口压力升高(800→820 Pa)时，

显示局部肝窦阻塞综合征可导致靶区药物传输中断，而全域压力升高则引发门静脉高压代偿机制。

结论与展望
该研究建立了首个能动态反馈损伤效应的多尺度肝脏CFD框架，突破传统PBPK模型(生理药代动力学模型)的空间分辨率限制。通过将门静脉血流脉动性与肝小叶代谢zonation(分区代谢)耦合，首次在计算机中重现了DILI的典型"中央静脉优先"损伤模式。未来整合肝动脉(占肝血流20%)和免疫细胞迁移模型后，该平台有望拓展至非酒精性脂肪肝等慢性肝病研究。正如作者强调，这种"活体肝脏计划"(Living Liver Initiative)代表数字孪生技术在器官建模领域的里程碑，为FDA"动物规则"替代方案提供新范式。