近红外脂肪酸分子探针FA-ICG：胶质母细胞瘤代谢成像与手术导航的新突破

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)术中边界识别难题，开发了基于脂肪酸代谢靶向的近红外(NIR)成像探针FA-ICG。通过将吲哚菁绿(ICG)与棕榈酸共价连接，该探针实现了肿瘤特异性富集，在两种原位GBM模型和犬肥大细胞瘤中验证了其成像效果。研究证实FA-ICG结合了NIR成像的高组织穿透性与脂肪酸转运蛋白(FATP)介导的肿瘤靶向性，为代谢成像和精准手术提供了新型工具，相关成果发表于《npj Imaging》。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其手术切除面临巨大挑战——肿瘤细胞与正常脑组织界限模糊，传统成像技术难以精准识别。更棘手的是，GBM表现出独特的代谢特征，其恶性细胞高度依赖脂肪酸(FA)代谢获取能量。虽然已有5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光引导手术技术获批临床，但其存在光毒性强、组织穿透性差、仅能检测部分肿瘤细胞等局限。与此同时，游离吲哚菁绿(ICG)虽具近红外(NIR)成像优势，却因非特异性血管滞留和短半衰期难以满足需求。这些技术瓶颈促使科学家思考：能否利用GBM特有的脂肪酸代谢异常，开发新型靶向成像探针？

针对这一关键问题，由荷兰伊拉斯姆斯医学中心、瑞士洛桑联邦理工学院等机构组成的研究团队创新性地将脂肪酸代谢与光学成像相结合。研究人员设计出FA-ICG探针——通过酰胺键将ICG与16-氨基十六烷酸连接，既保留了ICG的NIR光学特性(激发/发射波长780/820nm)，又具备脂肪酸转运蛋白(FATP)识别结构。这种"代谢靶向+光学成像"的双功能设计，在《npj Imaging》发表的研究中展现出突破性潜力。

研究团队采用多学科技术方法验证探针性能：通过体外竞争实验(使用油酸)证实FA-ICG通过FATP途径摄取；建立U87-MG原位GBM模型和患者来源异种移植(PDX)模型进行活体成像；采用IVIS Spectrum和FMT-CT系统定量分析肿瘤/背景比(TBR)；最终在犬肥大细胞瘤模型中完成临床前手术导航验证。特别值得注意的是，实验纳入了2只自发肿瘤的伴侣犬，其肿瘤病理特征与人类高度相似。

设计、合成及光谱表征
FA-ICG探针在PBS中呈现780nm和720nm双吸收峰，发射峰位于820nm，与临床ICG成像系统完全兼容。关键创新点在于保留了游离羧基端——这是FATP识别必需的结构特征，区别于既往酯化修饰的脂肪酸探针。

活细胞FA摄取成像
在3T3-L1脂肪细胞分化模型中，FA-ICG摄取量随分化程度增加4.8倍，且受胰岛素刺激显著增强。竞争实验显示，100μM油酸可使U87-MG细胞对FA-ICG的摄取降低67%，而游离ICG不受影响，证实其摄取机制依赖脂肪酸转运通路。

原位GBM模型成像
在U87-MG原位模型中，FA-ICG表现出显著优于ICG的肿瘤靶向性：术后8小时肿瘤区荧光强度是对照组的2.2倍，且信号持续至24小时。冰冻切片显示FA-ICG信号与苏木精染色肿瘤区域高度共定位，而ICG组仅见微弱非特异性信号。PDX模型成像进一步证实该探针适用于生长速率不定的临床相关模型。

图像引导手术验证
使用临床级QUEST Spectrum?2手术导航系统，FA-ICG成功指导了小鼠GBM和犬肥大细胞瘤的精准切除。术中可见明确肿瘤边界荧光，且切除后术腔荧光显著减弱。特别值得注意的是，伴侣犬模型在0.3mg/kg低剂量下即获得满意成像效果，远低于游离ICG的临床用量(5mg/kg)。

这项研究通过巧妙的分子设计解决了代谢成像领域的关键问题：首次实现脂肪酸代谢的实时可视化监测，并成功转化为手术导航工具。与现有技术相比，FA-ICG具有三重优势：1)代谢靶向性提高肿瘤特异性；2)NIR窗口(780-820nm)克服组织穿透限制；3)ICG临床兼容性保障转化效率。更重要的是，研究揭示了脂肪酸代谢在GBM中的核心地位——不仅U87-MG细胞表现出异常FA摄取，PDX模型和自发肿瘤犬模型也验证了这一代谢特征的普适性。

从临床转化角度看，FA-ICG填补了当前脑肿瘤手术的两大技术空白：相比5-ALA更深的组织穿透力和更广的肿瘤覆盖率；相较于游离ICG更长的滞留时间和更低的用量需求。研究团队特别指出，探针在犬模型中的成功应用具有里程碑意义——这是首次在自发肿瘤动物中验证FA代谢成像的可行性，为后续临床试验奠定了坚实基础。

该研究的创新价值不仅限于手术导航领域。FA-ICG为研究多种疾病(如代谢综合征、心血管疾病)的脂肪酸代谢异常提供了新工具，其设计思路也为开发其他代谢靶向探针(如葡萄糖、氨基酸类似物)提供了范式。随着后续药理毒理研究的开展，这种"看得到代谢"的手术导航技术有望改写神经肿瘤的治疗格局。