Alisol B通过调控嘌呤代谢和肠道菌群紊乱改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病的机制研究

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏有效治疗策略的现状，揭示了传统中药成分Alisol B（AB）通过双重机制——直接靶向黄嘌呤氧化酶（XO）纠正肝脏嘌呤代谢紊乱，同时调节肠道菌群（如Akkermansia和Escherichia-Shigella）改善代谢稳态。多组学分析结合分子实验证实AB可显著减轻肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，为MASLD干预提供了新靶点和候选药物。

　　

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球25%人口的健康负担，其进展可导致肝硬化甚至肝癌。尽管FDA批准了resmetirom等药物，但单一靶点策略难以应对MASLD复杂的发病机制。肠道菌群通过"肠-肝轴"调控宿主代谢的发现，为MASLD治疗提供了新思路。传统中药泽泻（Alisma orientalis）中的活性成分Alisol B（AB）虽在改善高脂血症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中显示出潜力，但其对MASLD的作用机制尤其是肠道菌群-代谢轴调控尚未阐明。

浙江中医药大学的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究，首次通过多组学整合分析揭示了AB改善MASLD的双重机制：既调节肠道菌群生态，又直接靶向肝脏黄嘌呤氧化酶（XO）纠正嘌呤代谢紊乱。

关键技术方法

研究采用高脂饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型，通过16S rRNA测序分析肠道菌群变化，结合非靶向代谢组学和网络药理学筛选关键代谢通路。采用分子对接和表面等离子共振（SPR）验证AB与XO的直接结合，并通过XO过表达细胞实验验证功能机制。

研究结果

AB缓解MASLD小鼠肝损伤和胰岛素抵抗
AB显著降低HFD小鼠体重、肝重及肝脏脂质沉积，改善血清TG、TC、LDL-C和HDL-C水平，并提升胰岛素敏感性（ITT和GTT实验）。

AB重塑肠道菌群结构
16S rRNA测序显示AB增加Akkermansia、Escherichia-Shigella和Muribaculum丰度，菌群-代谢物关联分析锁定油酸钠、3-乙酸亥茅酯和草氨酸为关键代谢物。

多组学揭示嘌呤代谢核心作用
代谢组学-网络药理学整合分析表明AB通过调控嘌呤代谢和脂肪酸从头合成（de novo fatty acid biosynthesis）改善MASLD。AB显著降低血清和肝脏尿酸水平，抑制XO活性和表达，逆转肝脏次黄嘌呤、尿囊素升高和肌苷降低的异常代谢模式。

AB直接靶向XO的分子证据
分子对接和SPR证实AB与XO结合（KD=4.78μM），AML-12细胞中XO过表达可抵消AB的脂质积累改善作用，确立XO为AB的关键作用靶点。

结论与意义

该研究首次阐明AB通过"肠道菌群-肝脏代谢"双途径改善MASLD的机制：一方面调节Akkermansia等菌群恢复生态平衡，另一方面直接抑制XO活性纠正嘌呤代谢紊乱。创新性发现AB作为天然XO抑制剂的特性，为开发MASLD多靶点治疗策略提供了理论依据。研究采用的"微生物组-代谢组-网络药理学"整合范式，也为中药复杂机制研究提供了方法学参考。