基于计算图像与分子分析揭示非裔与欧裔子宫内膜癌患者免疫微结构差异及预后特征

本研究针对非裔美国(AA)与欧裔美国(EA)女性子宫内膜癌(EC)生存率差异这一临床难题，通过计算病理学与生物信息学技术，首次系统揭示了两种人群在肿瘤免疫微环境(TME)空间构型、分子亚型分布及基因突变谱系的显著差异。研究发现ARID1A/KRAS/MED12基因突变在EA人群具有独立预后价值，并鉴定出ADORA1/CHI3L1等9个AA特异性预后基因标志物。创新性构建的种族特异性预测模型(MAA/MEA)较通用模型(MPA)显著提升风险分层准确性(C-index达0.9)，为精准医疗提供新范式。该成果发表于《npj Precision Oncology》，为消除种族健康差异提供重要生物学依据。

　　

子宫内膜癌作为美国女性第二大常见妇科恶性肿瘤，长期存在令人困惑的种族生存差异：非裔美国(AA)女性5年死亡率高达39%，是欧裔美国(EA)女性的两倍。传统解释多归因于医疗资源获取差异或晚期诊断比例较高，但最新证据表明，即便在同等治疗条件下，AA患者仍面临更差预后。这种难以用社会学因素完全解释的生存鸿沟，暗示着潜在生物学差异的存在。肿瘤微环境(TME)中免疫细胞的空间分布模式，特别是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与基质的相互作用，已成为影响多种癌症预后的关键因素，但其在子宫内膜癌种族差异中的作用仍是未解之谜。

为破解这一难题，Sepideh Azarianpour等研究者开展了一项跨种族、多组学的创新研究。团队整合TCGA、CPTAC等四大队列共584例患者数据，运用计算病理学与机器学习技术，首次系统揭示了AA与EA女性子宫内膜癌在免疫微结构、分子特征和基因组学层面的本质差异。研究发现，AA患者肿瘤更易呈现免疫抑制性微环境特征，表现为基质区TIL簇面积增大（特征F_AA_4，HR=8.41），且高拷贝数变异(CNH)亚型占比显著更高——这类肿瘤以间质主导的结构和稀疏的TIL分布为特点，与已知的免疫逃逸机制相符。相反，EA患者预后更依赖于上皮区TIL构型，如上皮TIL簇数量(F_EA_6)与面积(F_EA_7)等特征。

研究采用三大关键技术方法：1)基于U-Net的深度学习模型实现上皮/基质分区，结合Hover-Net进行TIL定量分析；2)弹性网络回归构建种族特异性预后模型(M_AA/M_EA)，从4200个空间特征中筛选关键预测因子；3)ssGSEA算法解析差异表达基因的功能富集。样本来源于TCGA(429例)、UH医院(88例)和CPTAC(67例)三大队列，均经组织学确诊并完成全切片数字化扫描。

Differential tumor characteristics and outcomes in AA and EA populations
通过多中心数据分析发现，AA队列中浆液性/混合型等侵袭性组织学亚型占比达EA组的1.8倍，晚期(Ⅲ/Ⅳ期)和高分级(G3)病例比例分别高出47%和35%。分子分型显示CNH亚型在AA中占比32%，显著高于EA组的18%，这种亚型已知与PI3K-AKT通路异常激活相关。

Evaluating population-specific versus population-agnostic prognostic models
种族特异性模型展现出惊人预测效能：M_AA在AA验证集的C-index达0.9，但对EA数据完全失效(C-index=0.5)；M_EA则呈现镜像现象。通用模型MPA在EA组表现优异(C-index=0.94)，却无法有效预测AA患者预后，证实"一刀切"策略的局限性。

Association of the contributory immune-milieu features with survival categories
UMAP降维分析揭示，高风险AA患者聚集区域与CNH亚型高度重叠，而低风险EA患者多富集POLE突变亚型。这种免疫-基因关联模式在外部验证集(T2)保持稳定，召回率达79%-92%。

Identifying population-specific immune morphologic image features
关键发现是种族间预后标志物的解剖定位差异：AA组全部4个预测特征源自基质区，如TIL簇最小生成树边长(F_AA_3)；而EA组71%的特征(5/7)来自上皮区，包括上皮TIL凸包内非TIL数量(F_EA_3)。

Investigating the molecular basis of differentially prognostic immune-related features
基因组分析发现ARID1A/KRAS/MED12突变在EA组与良好预后显著相关(p<0.05)，多变量分析证实ARID1A突变是独立保护因素(HR=0.47)。AA组则鉴定出ADORA1/CHI3L1等9个特异性基因，其过表达使死亡风险增加2.1-4.3倍。

Prognostic gene signatures,mutated genes, and metabolic pathways
通路分析显示，AA高风险组显著富集ECM-受体相互作用通路(校正p=3.2×10^-4)，而EA组以PI3K-AKT信号通路激活为特征。血浆细胞基因标记在EA低风险组特异性高表达(p=0.0438)。

这项研究开创性地证实，子宫内膜癌的种族生存差异存在坚实的生物学基础，其本质是肿瘤微环境空间构型与分子特征的协同差异。临床转化价值体现在三方面：首先，种族特异性模型较现行通用标准显著提升预测准确性，为精准分层治疗提供新工具；其次，发现的AA特异性基因标记(如KLK7)可能成为新型治疗靶点；最后，研究揭示CNH亚型在AA人群的高发性，提示这类患者或需优先考虑免疫联合治疗方案。该成果不仅为消除健康差异提供科学依据，更开创了计算病理学驱动的前瞻性临床试验设计新思路——未来研究应关注如何将TIL空间特征纳入分子分型体系，以及针对不同种族优化治疗策略的可行性。正如作者强调，在精准医学时代，忽视种群生物学差异的"通用模型"可能加剧医疗不平等，而本研究为构建真正包容的癌症诊疗体系树立了典范。