PAI-1通过调控FAK/Src/ERK和AKT信号通路抑制子宫内膜纤维化的机制研究

本研究针对子宫内膜纤维化导致宫腔粘连（IUA）的治疗难题，揭示了纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）通过调控FAK/Src/ERK和AKT信号通路的关键作用。研究人员通过临床样本分析及TGF-β1诱导的体外模型，首次证实PAI-1缺失可显著抑制纤维化标志物（FN1、COL1A1、α-SMA）表达，为IUA的靶向治疗提供了新策略。

　　

子宫内膜纤维化：从临床困境到机制突破
宫腔粘连（IUA）被称为妇科领域的"隐形杀手"，其核心病理特征——子宫内膜纤维化导致的不孕和反复流产，正困扰着全球约20%的育龄女性。尽管宫腔镜手术能暂时解除粘连，但高达62%的重度患者面临复发风险。烟台毓璜顶医院生殖医学中心的研究团队在《Reproductive BioMedicine Online》发表的研究，揭开了这一难题的分子面纱。

研究团队通过分析31例IUA患者和20例健康女性的子宫内膜样本，结合TGF-β1诱导的人子宫内膜间质细胞（hESCs）纤维化模型，运用RT-qPCR、免疫荧光染色等技术，首次系统阐释了PAI-1通过双重信号通路驱动纤维化的机制。

PAI-1在IUA纤维化组织中的异常高表达
对比分析显示，IUA患者的纤维化子宫内膜中PAI-1 mRNA水平较正常内膜升高3.2倍（p<0.01），免疫荧光染色证实其蛋白表达与纤维化程度呈正相关。更引人注目的是，TGF-β1刺激可使hESCs中PAI-1表达上调2.8倍，提示其作为纤维化"放大器"的作用。

基因沉默揭示抗纤维化机制
通过shRNA沉默PAI-1后，纤维化标志物出现戏剧性下降：FN1减少68%、COL1A1降低54%、α-SMA表达抑制61%。机制研究发现，PAI-1缺失可同时阻断FAK/Src/ERK和AKT两条信号通路的磷酸化激活，其中FAK^Y397和Src^Y416位点的磷酸化水平分别下降72%和65%。

临床转化的双重意义
这项研究不仅解释了PAI-1促进ECM沉积的分子机制，更发现其沉默可抑制肌成纤维细胞迁移（Transwell实验显示迁移率降低57%）。这为开发靶向PAI-1的抑制剂提供了理论依据，可能改变目前IUA术后仅依赖物理屏障预防复发的局限。

讨论部分指出，该研究首次将PAI-1与子宫内膜特异性纤维化联系起来，其调控的双信号通路机制为理解器官纤维化的共性提供了新视角。团队特别强调，鉴于PAI-1抑制剂在血栓性疾病中的临床应用基础，这项发现可能加速相关药物的适应症拓展。未来研究将聚焦于PAI-1基因敲除动物的在体验证，以及探索其与子宫内膜干细胞再生能力的关联。