综述：免疫衰老中免疫细胞死亡的分子机制

这篇综述深入探讨了免疫衰老（immunosenescence）背景下免疫细胞程序性死亡（RCD）的核心机制，包括凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、铁死亡（ferroptosis）、焦亡（pyroptosis）和NETosis。作者系统分析了胸腺萎缩和骨髓缺陷导致的造血失衡如何通过异常激活RCD途径，驱动特定免疫细胞亚群的数值改变，最终加速免疫系统功能退化。

　　

Abstract
随着机体衰老，免疫系统多个组分发生进行性功能退化，这一现象被称为"免疫衰老（immunosenescence）"。尽管不同免疫细胞群体受衰老影响的机制各异，但胸腺退化和骨髓造血缺陷导致的造血失衡，往往伴随特定免疫细胞亚群中程序性细胞死亡（RCD）途径的异常激活，最终表现为免疫细胞数量改变和功能受损。

核心RCD机制

1. 凋亡（Apoptosis）：经典的caspase依赖性死亡途径，在衰老T细胞中过度激活导致免疫细胞数量减少。
2. 坏死性凋亡（Necroptosis）：RIPK1/RIPK3/MLKL通路介导的炎症性死亡，与衰老相关慢性低度炎症（inflammaging）密切相关。
3. 铁死亡（Ferroptosis）：GPX4调控的铁依赖性脂质过氧化死亡，在衰老造血干细胞中显著增加。
4. 焦亡（Pyroptosis）：gasdermin家族蛋白介导的细胞焦亡，通过IL-1β释放加剧衰老相关炎症。
5. NETosis：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成异常，既加速自身耗竭又促进组织损伤。

上游调控网络
胸腺输出减少和骨髓造血微环境改变构成RCD异常激活的基础。Notch信号通路下调导致淋巴系祖细胞分化障碍，而ROS积累通过p53⁺途径激活多种RCD效应分子。线粒体功能障碍（ΔΨm降低）和NAD⁺水平下降进一步加剧细胞死亡敏感性。

下游病理影响
CD8⁺效应记忆T细胞扩增与na?ve T细胞减少形成典型免疫衰老特征。B细胞库多样性降低导致疫苗应答减弱，而巨噬细胞M1/M2极化失衡促进动脉粥样硬化等衰老相关疾病。

干预策略展望
靶向RCD关键节点（如caspase抑制剂、铁螯合剂）或可延缓免疫衰老。恢复胸腺功能的IL-7治疗和NAD⁺前体补充显示出潜在应用价值，但需平衡抗死亡效应与肿瘤风险。