芦丁纳米胶囊缓解万古霉素肝毒性的机制研究：制备优化与体内药效评价

这篇研究通过纳米载体技术优化芦丁(RUT)的生物利用度，系统评估了芦丁纳米胶囊(RUT-NC)对万古霉素(VCM)诱导肝损伤的保护作用。实验证实RUT-NC通过调控p38/p53/caspase-8凋亡通路、PPAR-α/FASN/SREBP-1脂代谢轴及NF-κB/TNF-α/IL-1β炎症网络，显著改善肝功能指标(ALT/AST/ALP)，增强抗氧化能力(SOD/CAT/TAC)，为药物性肝损伤(DILI)提供了新型纳米干预策略。

　　

材料与方法
研究采用纳米沉淀法制备芦丁纳米胶囊(RUT-NC)，以Eudragit RS100为载体，Span 60和Pluronic F68为稳定剂，通过Box-Behnken设计优化配方。最优配方F13的粒径为407±6.5 nm，zeta电位41.7 mV，包封率82.3%。动物实验将SD大鼠分为对照组、VCM组(200 mg/kg)、RUT-NC组(25 mg/kg)和VCM+RUT-NC组，连续给药10天。

制备与表征
纳米载体显著提升芦丁溶出度，24小时累积释放率达56%，较游离药物提高36.6%。扫描电镜显示球形纳米颗粒，粒径分布均匀。体外释放实验证实纳米载体可延缓药物释放，符合Higuchi动力学模型。

肝脏保护效应
VCM组血清ALT、AST、ALP分别升高2.1倍、1.8倍和2.3倍，而RUT-NC干预使指标降低30-64%。组织学显示VCM组肝细胞空泡变性、窦隙扩张，RUT-NC治疗组基本保持正常肝小叶结构。

抗氧化机制
纳米胶囊使肝组织MDA水平降低57%，同时提升SOD(1.9倍)、CAT(2.2倍)和总抗氧化能力(TAC)。分子水平证实RUT-NC下调促凋亡基因p38、p53、caspase-8表达达54.8-60.7%，上调自噬标志物Beclin-1达595%。

代谢调控作用
VCM显著抑制PPAR-α表达(降低68%)，激活FASN/SREBP-1通路。RUT-NC治疗使PPAR-α mRNA上调67.6%，同时抑制FASN(47.7%)和SREBP-1(52%)，恢复脂质稳态。

抗炎效应
纳米制剂使NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17和Gasdermin-D表达降低47.4-56.3%。免疫组化显示VCM组TNF-α阳性细胞增加27倍，而联合治疗组降低530%。

分子机制
研究揭示RUT-NC通过三重机制发挥作用：

1. 抗氧化：清除ROS，激活内源性抗氧化系统
2. 抗凋亡：抑制p38/p53/caspase-8级联反应
3. 代谢调节：通过PPAR-α/FASN轴改善脂代谢紊乱

创新价值
该研究首次将纳米技术应用于VCM肝毒性的防治，突破芦丁生物利用度限制。优化的F13配方具有pH敏感释放特性，能在肝组织靶向蓄积。研究为抗生素副作用管理提供新思路，具有重要临床转化潜力。

应用前景
未来研究可探索RUT-NC与其他肝毒性药物的联用方案，并开展长期毒性评估。纳米载体技术可扩展至其他黄酮类化合物的递送，为天然产物改良提供范式。