综述：爆炸性发现与惊人未来：硝化甘油、硝基衍生物和一氧化氮的非凡历程

这篇综述系统梳理了硝化甘油（GTN）从炸药成分到心血管药物原型的传奇历程，重点阐释了一氧化氮（NO）/环磷酸鸟苷（cGMP）通路的发现如何革新心血管治疗理念。文章以历史脉络为主线，涵盖硝基衍生物的药化特性、临床应用（如心绞痛治疗中的硝酸酯类药物）、耐药性机制（如"周日心脏病"现象），以及NO信号分子研究获1998年诺贝尔奖的里程碑意义，并对磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i）等衍生疗法的发展前景作出展望。

　　

古代溯源
心绞痛的系统描述可追溯至1768年英国医师William Heberden的经典论述。而现代治疗的转折点始于1847年意大利化学家Ascanio Sobrero合成硝化甘油——这种最初用于制造炸药（阿尔弗雷德·诺贝尔将其发展为炸药主要成分）的化合物，在1867年被苏格兰医生Lauder Brunton首次用于心绞痛治疗，1879年William Murrell则确立了其临床地位。

化学特性与制剂演变
硝基衍生物包含有机硝酸酯（—C—O—NO₂）和亚硝酸酯（—C—O—NO）两类。硝化甘油（1,2,3-三硝氧基丙烷）作为小分子非极性化合物，其生物活性源于硝氧自由基（–ONO₂）。亚硝酸异戊酯因其挥发性成为早期吸入制剂，而现代舌下含服硝化甘油片剂仍是急性心绞痛发作的首选。

耐药性与反跳性缺血
炸药工人出现的"周一晨间头痛"和"周日心脏病"现象，揭示了硝酸酯类药物的双刃剑特性：持续暴露导致耐受性，突然停药引发反跳性缺血。这种耐受机制与血管组织巯基耗竭、醛脱氢酶-2（ALDH2）活性抑制等分子事件相关，临床通过设计8小时"无硝酸酯窗口期"来规避。

NO/cGMP通路解密
1977年Ferid Murad团队发现硝化甘油通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）升高cGMP浓度。1980年Robert Furchgott提出血管内皮衍生舒张因子（EDRF）本质就是NO，1986年Louis Ignarro通过光谱分析证实该假说。这一系列突破使三人共享1998年诺贝尔生理学或医学奖，并催生了PDE-5抑制剂西地那非（sildenafil）等衍生药物。

现代应用与未来方向
虽然长效硝酸酯类药物因耐受性问题在慢性心绞痛治疗中地位受限，但NO供体在急性冠脉综合征、肺动脉高压等领域仍有不可替代的价值。基因治疗（如增强ALDH2表达）和纳米载体靶向递送技术可能突破现有局限，而基于NO的协同治疗策略（如与线粒体靶向抗氧化剂联用）正成为研究热点。

结语
从炸药车间到诺贝尔领奖台，硝化甘油的故事完美诠释了转化医学的精髓。其对NO生物学的启示仍在持续发酵，正如文中所言："了解这段历史，对把握当前进展和预见未来突破至关重要。"