胆碱能基底前脑神经元通过神经血管机制调控脑脊液流动与脑废物清除

本研究揭示了胆碱能基底前脑神经元(BFCNs)通过调节血管动力学与脑脊液(CSF)流动耦合，在脑废物清除中的关键作用。研究人员通过PET-MRI联合成像技术发现老年人群中皮质胆碱能活性与BOLD-CSF耦合强度显著相关，并在小鼠模型中证实BFCN损伤会导致海马区动脉搏动减弱、BOLD-CSF解耦及类淋巴系统功能障碍。该研究为理解阿尔茨海默病等神经退行性疾病中废物清除障碍提供了新的神经血管机制解释，发表于《Nature Communications》。

　　

大脑就像一座繁忙的城市，每天产生大量代谢废物需要及时清理。近年来发现的类淋巴系统(glymphatic system)被认为是大脑的"排污系统"，它通过脑脊液(CSF)沿血管周围间隙流动来清除β淀粉样蛋白(Aβ)等有害物质。然而，这个系统为何会在衰老和阿尔茨海默病(AD)中功能减退，一直是个未解之谜。更令人困惑的是，AD患者早期就会出现基底前脑胆碱能神经元(BFCNs)的退化，这两者之间是否存在关联？

来自澳大利亚的研究团队在《Nature Communications》发表的研究给出了答案。他们发现BFCNs就像"排污系统的调控中心"，通过调节血管搏动和神经血管耦合来维持类淋巴系统的正常运转。当这些神经元受损时，不仅会导致认知障碍，还会破坏脑内废物清除的节律，这可能解释了为何AD患者大脑中会积累大量毒性蛋白。

研究人员采用了多模态成像技术和创新的实验设计。在25名老年人中，他们使用¹⁸F-FEOBV PET测量皮质胆碱能神经末梢密度，同时用功能磁共振成像(fMRI)评估血氧水平依赖(BOLD)信号与CSF流入的耦合强度。在小鼠模型中，他们通过免疫毒素选择性损毁BFCNs，并采用9.4T高场MRI动态监测动脉搏动、BOLD-CSF耦合及钆(Gd)示踪剂的类淋巴转运动力学。此外，还评估了乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)对上述参数的影响。

BOLD-CSF耦合与人类皮质胆碱能密度的相关性

研究发现，老年人的皮质胆碱能神经末梢密度与BOLD-CSF耦合强度呈显著正相关(r=-0.68,p=0.0015)，特别是在额叶和顶叶区域。这种关联主要由基底前脑的Ch4亚区(主要皮质胆碱能投射来源)体积决定，而与Aβ负荷无关。有趣的是，BOLD-CSF耦合强度还与记忆测试分数相关，暗示这种神经血管-CSF的协同活动可能是维持认知功能的基础。

胆碱能损伤对小鼠BOLD-CSF耦合的影响

选择性损毁内侧隔核(MS)/腹侧对角带(VDB)胆碱能神经元后，小鼠海马区BOLD-CSF耦合显著减弱(t=2.34,p=0.018)，而皮质区保持不变。这种解耦与MS胆碱能神经元密度高度相关(r=-0.62,p=0.037)，同时伴随BOLD信号波动幅度降低的趋势。这表明BFCNs对维持特定脑区的神经血管-CSF同步活动具有区域特异性调控作用。

类淋巴外排功能受损

通过动态Gd增强MRI发现，BFCN损毁小鼠海马区的Gd滞留增加，表现为更长的衰减时间(W=11,p=0.0095)，反映类淋巴外排功能受损。值得注意的是，BOLD-CSF耦合强度与Gd达峰时间呈正相关(ρ=0.87,p=0.0069)，表明紧密的神经血管-CSF耦合有助于加速类淋巴流入。

动脉搏动减弱是关键机制

研究发现BFCN损毁导致海马供血动脉(LHiA)搏动幅度显著降低(t=1.87,p=0.044)，且与MS胆碱能神经元密度相关(r=0.89,p=0.0091)。这种动脉搏动减弱与Gd到达时间延迟相关(r=-0.76,p=0.042)，表明BFCNs通过调节上游动脉搏动来影响血管周围间隙的CSF运输。

AChEI治疗的复杂效应

急性给予多奈哌齐(2mg/kg)虽然改变了BOLD-CSF耦合模式，但未能恢复正常的类淋巴功能。治疗组表现出PCA动脉搏动减弱(t=-3.06,p=0.012)和心率增加的趋势，提示AChEIs可能主要通过外周心血管效应影响脑血流动力学，而非直接改善类淋巴功能。

这项研究首次揭示了BFCNs通过"神经血管-类淋巴"轴调控脑废物清除的新机制：一方面通过胆碱能神经支配维持动脉搏动，驱动血管周围CSF流动；另一方面通过协调局部神经活动与CSF流入的同步性，促进类淋巴交换。这为理解AD中早期BFCN退化如何导致Aβ等毒性蛋白积累提供了全新视角，也为开发针对类淋巴功能障碍的干预策略指明了方向。虽然常用的AChEIs可能无法有效改善类淋巴功能，但该研究提示针对特定脑血管靶点的治疗可能更具前景。未来研究可进一步探索如何通过优化神经血管耦合来增强类淋巴清除，为神经退行性疾病的早期干预提供新思路。