亚胺培南与美罗培南对舒巴坦联合阿维巴坦或杜洛巴坦抗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌体外活性的增效作用比较

本研究针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAb)治疗困境，系统评估了舒巴坦分别联合β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦(AVI)或杜洛巴坦(DUR)时，添加亚胺培南(IMI)或美罗培南(MEM)的体外协同效应。通过对58株临床分离株的微量肉汤稀释法药敏试验和全基因组测序分析，发现亚胺培南对两种组合的增效作用均优于美罗培南，尤其对携带PBP3突变的菌株增效显著。该研究为优化CRAb联合治疗方案提供了重要实验依据。

　　

在全球抗生素耐药危机中，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAb)长期占据世界卫生组织优先病原体清单首位。这类"超级细菌"引发的感染死亡率高达40-60%，而现有治疗方案面临严峻挑战：多粘菌素组合毒性显著，高剂量氨苄西林-舒巴坦存在药代动力学缺陷，头孢地尔则易出现异质性耐药。更棘手的是，80%的CRAb携带OXA型碳青霉酶，使传统β-内酰胺类药物失效。在此背景下，靶向PBP3的舒巴坦(SUL)因其独特作用机制重获关注，但单独使用易被细菌产生的β-内酰胺酶水解。

为破解这一治疗困局，匹兹堡大学医学院感染病学部的研究团队开展了一项开创性研究，系统比较了新型β-内酰胺酶抑制剂杜洛巴坦与传统抑制剂阿维巴坦分别联合舒巴坦时，添加不同碳青霉烯的体外协同效应。该研究通过对58株CRAb临床分离株的精密实验，揭示了关键药物组合的增效规律，相关成果发表在《JAC-Antimicrobial Resistance》。

研究采用三大关键技术：标准化微量肉汤稀释法测定8种药物组合的最小抑菌浓度(MIC)；Illumina平台全基因组测序解析耐药基因谱和PBP突变；生物信息学分析ST型别与ADC变异体的分布特征。所有菌株来自2017-2024年五家医疗中心的独特患者，排除了既往接受过舒巴坦-杜洛巴坦治疗的干扰。

【结果】

1. 药物组合活性比较
   研究显示舒巴坦单药中位MIC高达32 mg/L，加入杜洛巴坦后显著降低16倍至2 mg/L，而阿维巴坦仅降低4倍至16 mg/L。引人注目的是，添加亚胺培南使舒巴坦-杜洛巴坦的中位MIC进一步降至1 mg/L，优于美罗培南组合的2 mg/L。对PBP3突变菌株（占53%），亚胺培南的增效作用尤为突出，使95%菌株达到敏感标准（MIC≤4 mg/L）。

1. 耐药机制关联分析
   全基因组数据揭示，80%的舒巴坦-杜洛巴坦不敏感株携带PBP3突变（主要是A515V）。这些突变株对含碳青霉烯的三联方案反应良好，特别是亚胺培南组合使84%突变株恢复敏感。研究还发现ADC-30和ADC-73是主要β-内酰胺酶变异体，但不同ADC型别对MIC影响有限。

【结论与意义】
该研究首次系统论证了亚胺培南在增强舒巴坦-杜洛巴坦抗CRAb活性方面的优势，其增效机制可能涉及：1)与PBP2的高亲和力结合弥补PBP3突变缺陷；2)规避AdeABC等RND外排泵对美罗培南的清除。对于无法获得杜洛巴坦的地区，研究证实舒巴坦-阿维巴坦可作为次选方案，但需警惕PBP3突变导致的敏感性降低。

这项研究为CRAb精准治疗提供了三大实践指导：首选舒巴坦-杜洛巴坦-亚胺培南三联方案对抗PBP3突变株；在资源有限地区可考虑舒巴坦-阿维巴坦替代方案；强调通过WGS检测PBP突变以预测疗效。这些发现不仅解释了ATTACK临床试验中19% vs 32%的死亡率差异，更为优化全球CRAb治疗策略提供了关键实验室证据。未来需开展更多研究明确这些体外数据如何转化为临床实践，特别是探索针对PBP突变菌株的最佳给药方案。