卡泊三醇通过激活铁死亡通路抑制银屑病HaCaT细胞增殖的机制研究

本研究针对银屑病治疗机制不明的科学问题，通过生物信息学分析和LPS诱导的HaCaT细胞模型，首次揭示卡泊三醇通过调控GPX4/SLC7A11介导的铁死亡（ferroptosis）通路，以剂量依赖性方式抑制角质形成细胞增殖。该发现为维生素D3衍生物的临床作用提供新靶点，为银屑病治疗策略开发奠定理论基础。

　　

银屑病作为一种困扰全球1.2亿患者的慢性炎症性皮肤病，其标志性的角质形成细胞（keratinocytes）异常增殖和免疫失调始终是治疗难点。尽管维生素D₃衍生物卡泊三醇（calcipotriol）被列为一线外用药，但其分子机制仍存在知识空白。尤其令人困惑的是，这种既能调节细胞分化又能抑制血管生成的药物，为何在部分患者中呈现显著抗增殖效应？近年铁死亡（一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡）在炎症性疾病中的作用被逐步揭示，而卡泊三醇在骨关节炎中展现的GPX4调控能力，为中国人民解放军火箭军特色医学中心的研究团队提供了关键线索。

研究人员采用多组学联策略：首先对6例斑块型银屑病患者治疗前后的皮损进行转录组测序（RNA-seq），结合GSEA通路富集分析；随后建立脂多糖（LPS）诱导的HaCaT细胞炎症模型，通过CCK-8法检测增殖、ELISA定量谷胱甘肽（GSH）、Western blot分析GPX4/Ki-67蛋白表达，并联合铁死亡抑制剂ferrostatin-1和诱导剂RSL3进行功能验证。

Transcriptomic analysis of calcipotriol in the treatment of psoriasis
生物信息学分析显示，卡泊三醇治疗后患者皮损中GPX4和SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸反向转运体）表达显著下调，差异基因富集于IL-23/Th17等经典炎症通路。组织病理学证实治疗组角质层增厚和棘层肥厚明显改善。

Source of research object
队列来自2022-2023年就诊的斑块型银屑病患者，治疗前后银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分显著降低（P<0.05）。

Discussion
机制研究表明，卡泊riol通过剂量依赖性方式抑制HaCaT增殖，伴随活性氧（ROS）累积和GSH耗竭。关键发现是ferrostatin-1可逆转这种效应并恢复GPX4表达，而RSL3则协同增强氧化损伤。Western blot显示Ki-67（增殖标志物）表达与GPX4呈正相关，证实铁死亡通路参与增殖调控。

这项发表于《Acta Histochemica》的研究首次阐明：卡泊三醇通过破坏GSH/GPX4抗氧化轴，诱发角质形成细胞铁死亡，从而抑制银屑病特征性表皮增生。这不仅解释了该药物在部分患者中的卓越疗效，更将维生素D信号通路与铁死亡联系起来，为开发靶向氧化应激的联合疗法提供理论依据。研究局限性在于样本量较小，且未在动物模型中验证GPX4的调控作用，这些将是未来研究的重点方向。