综述：氧化应激、线粒体功能障碍、染色体不稳定与cGAS-STING/IFN通路激活在系统性硬化中的交互作用

这篇综述深入探讨了系统性硬化（SSc）中氧化应激（ROS）、线粒体功能障碍（mtDNA释放）、染色体不稳定性（CIN）与cGAS-STING/IFN通路激活的分子互作机制，揭示了该通路通过促炎因子（如IL-1β、TNF-α）和I型干扰素（IFN-I）驱动纤维化的新靶点，为精准治疗提供理论依据。

　　

氧化应激与纤维化在SSc中的核心作用
活性氧（ROS）在系统性硬化（SSc）中通过损伤内皮细胞、激活成纤维细胞和促进胶原沉积驱动纤维化进程。线粒体作为ROS主要来源，其功能障碍导致线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质，激活Toll样受体9（TLR9）和cGAS-STING通路，进一步放大炎症反应。

线粒体DNA释放的分子机制
氧化应激条件下，mtDNA以完整、片段化或氧化形式异常释放。其独特的未甲基化CpG基序和环状结构使其成为强效的损伤相关分子模式（DAMP），通过内体TLR9和胞质DNA传感器cGAS触发免疫应答。

着丝粒功能障碍与染色体不稳定性
SSc患者成纤维细胞中着丝粒α-卫星序列异常导致染色体错误分离，形成微核。这些微核携带的染色体DNA进入胞质后被cGAS识别，激活STING依赖的I型干扰素（IFN-I）信号，加剧慢性炎症。

cGAS-STING通路的双刃剑效应
cGAS催化生成第二信使cGAMP，激活STING并上调IL-6、IL-8等促纤维化因子。该通路与炎症小体（如NLRP3）和内体信号协同，形成正反馈循环，推动SSc的器官纤维化。

靶向治疗新策略
目前研究聚焦于cGAS抑制剂（如RU.521）、STING拮抗剂（H-151）和ROS清除剂。尽管多数处于临床前阶段，这些干预手段通过阻断mtDNA-CIN-cGAS轴，有望实现SSc的个体化治疗。

结论与展望
SSc的发病机制呈现ROS-mtDNA-CIN-cGAS-STING网络化特征，未来需结合患者分子分型开发精准疗法，同时探索mtDNA作为疾病标志物的潜力。