综述：表观遗传药物抗人类DNA病毒和逆转录病毒

这篇综述系统探讨了表观遗传药物（Epigenetic drugs）在靶向治疗慢性DNA病毒（如HIV、HTLV-1、HBV）和疱疹病毒中的突破性进展，提出通过调控宿主表观遗传机制（如染色质重塑）可沉默病毒基因组或激活潜伏库（latent reservoirs），为清除病毒核内DNA库提供了新策略。

　　

Abstract
表观遗传药物为对抗慢性DNA病毒和逆转录病毒提供了创新手段。这些病毒（如HIV、HBV、疱疹病毒）通过模拟宿主染色质结构建立潜伏感染，传统直接抗病毒药物（DAA）虽能抑制复制却无法根除核内病毒DNA库。最新研究表明，靶向宿主表观遗传机制（如组蛋白修饰酶、DNA甲基化）可重塑细胞表观景观，或沉默病毒基因组，或通过"激活-清除"策略协同DAA实现潜伏库清除。

Introduction
自1978年阿昔洛韦发现以来，抗病毒疗法已取得显著进展，但慢性DNA病毒感染仍是重大挑战。以HIV、HTLV-1、HBV和疱疹病毒为代表的病原体通过表观劫持机制维持潜伏，其致癌性尤为突出。本综述聚焦表观药物在病毒-宿主博弈中的作用，涵盖从基础研究到临床转化的最新突破。

Retroviruses
逆转录病毒（如HIV）通过长末端重复序列（LTR）启动子整合至宿主基因组，其转录受组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和甲基化酶（如EZH2）严格调控。临床前研究显示，HDAC抑制剂（伏立诺他）联合T细胞激活剂可逆转HIV潜伏，而BET蛋白抑制剂JQ1能阻断Tat蛋白介导的转录延伸。

Hepadnavirus-HBV
HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的表观调控是治愈慢性乙肝（CHB）的关键障碍。研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如恩替诺特）可沉默cccDNA转录，而新型CpG甲基化抑制剂GSK-3228836在II期试验中显著降低HBsAg水平。值得注意的是，表观药物与核酸聚合物联用可协同抑制病毒复制。

Herpesviruses
疱疹病毒（如HSV、EBV）潜伏感染依赖宿主异染色质标记（H3K9me3、H3K27me3）。表观药物展现出双重潜力：EZH2抑制剂（他泽司他）可阻断EBV相关淋巴瘤的增殖，而HDAC抑制剂（帕比司他）能诱导HSV从神经元中激活，为"休克-杀灭"策略提供理论基础。

Perspective
现有表观药物（如卡博替尼、硝唑尼特）的"老药新用"加速了临床转化。未来需解决药物递送（如靶向神经元）、脱靶效应等问题。值得关注的是，表观调控与病毒致癌性的紧密关联（如HBV-HCC、EBV-淋巴瘤），为开发抗病毒-抗癌双功能药物指明方向。

CRediT authorship contribution statement
作者团队特别致谢NIH基金支持（R01AI53396等），并将本文献给已故的Thomas学者。研究证实，表观药物通过调控病毒-宿主互作网络，为根治顽固性病毒感染开辟了崭新路径。