铜驱动双重细胞死亡破坏肿瘤细胞内氧化还原稳态以增强抗肿瘤免疫治疗的新策略

肿瘤微环境(TME)中异常氧化还原稳态是治疗耐药的关键屏障。中国科学院研究人员开发了线粒体靶向铜纳米诱导剂(CST NPs)，通过抑制G6PD酶活性阻断PPP通路，耗竭NADPH/GSH池，同时触发铜死亡(cuproptosis)和二硫死亡(disulfidptosis)。该研究首次实现铜离子双重死亡机制协同诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，为肿瘤免疫治疗提供新范式。

　　

肿瘤细胞通过异常活跃的抗氧化防御系统维持恶性增殖，这种独特的氧化还原稳态已成为治疗突破的关键障碍。尤其令人担忧的是，肿瘤微环境(TME)中M2型肿瘤相关巨噬细胞(M2-TAMs)不仅分泌促瘤因子，还会阻碍肿瘤抗原(TAAs)呈递，形成免疫抑制屏障。传统疗法难以同时解决氧化还原失衡和免疫逃逸双重难题，而近年发现的铜死亡(cuproptosis)和二硫死亡(disulfidptosis)为破解这一困局提供了新思路。

中国科学院的研究团队在《Biomaterials》发表的研究中，设计了一种革命性的线粒体靶向铜硒纳米颗粒(Cu_2-xSe@DSPE-PEG-TPP，简称CST NPs)。这种智能纳米材料能在酸性TME中精准释放铜离子，通过三重机制协同作战：首先抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)阻断磷酸戊糖途径(PPP)，耗竭NADPH储备；随后利用Cu²⁺模拟谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性消耗谷胱甘肽(GSH)；最终通过铜离子介导的Fenton样反应产生大量活性氧(ROS)。这种"三位一体"的攻击策略彻底瓦解了肿瘤细胞的抗氧化防御体系。

研究采用生物信息学分析发现，骨肉瘤组织中铜死亡相关基因FDX1、LIAS等显著高表达。实验证实CST NPs可诱导肌动蛋白纤维断裂，引发特征性的细胞膜起泡和收缩——这是二硫死亡的典型形态学证据。更令人振奋的是，铜离子还会与三羧酸循环(TCA)中的硫辛酰化蛋白异常结合，触发铜死亡特有的蛋白质毒性应激。这种双重死亡机制协同促进了损伤相关分子模式(DAMPs)的释放，成功将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

关键技术包括：1) 基于GEO数据库的铜死亡/二硫死亡相关基因分析；2) 线粒体靶向纳米颗粒的合成与表征；3) 通过NADPH/GSH检测、ROS探针和免疫荧光等手段评估氧化还原状态；4) 采用transwell和小动物成像评估免疫细胞浸润及远端效应。

【生物信息学分析】揭示骨肉瘤中铜死亡敏感基因表达特征，为机制研究提供分子基础。
【G6PD抑制机制】证实铜离子可剂量依赖性抑制G6PD活性，使NADPH水平降低63.7%。
【双重死亡诱导】首次观察到细胞同时呈现铜死亡特有的线粒体收缩和二硫死亡特征性膜破裂。
【免疫重塑效应】显著提高CD8⁺T细胞浸润，使干扰素-γ(IFN-γ)分泌增加4.2倍。

这项研究开创性地提出"金属离子干扰疗法"新概念，通过精确调控铜稳态实现三重突破：化学干预层面阻断PPP通路，物理层面破坏细胞骨架，免疫层面激活ICD效应。特别值得注意的是，铜离子的GPx模拟活性解决了传统ROS疗法易被GSH中和的难题。该工作不仅为理解铜死亡/二硫死亡交叉对话提供实验依据，更开辟了金属纳米材料在免疫治疗中的新应用方向。未来通过优化铜离子控释策略，有望发展出针对抗氧化防御系统过度活跃型肿瘤的普适性治疗方案。