综述：急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化中的细胞焦亡

这篇综述系统阐述了细胞焦亡(pyroptosis)在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺纤维化(PF)中的核心作用，重点解析了NLRP3炎症小体、Gasdermin D(GSDMD)等关键分子机制，及其通过巨噬细胞极化(M1/M2)驱动炎症-纤维化转化的过程，为靶向治疗提供了新思路。

　　

细胞焦亡：连接急性炎症与慢性纤维化的关键桥梁

1. 细胞焦亡：炎症性细胞死亡的关键角色
   细胞焦亡(pyroptosis)是一种独特的程序性细胞死亡(PCD)形式，以"火焰般"的自我牺牲方式清除病原体感染细胞。2001年D'Souza提出该概念，将"pyro"(火焰)与"ptosis"(凋落)结合，完美诠释了这种伴随发热反应的细胞死亡过程。2015年gasdermin蛋白家族的发现是领域重大突破，其中GSDMD被证实是焦亡执行者——其N端结构域形成质膜孔隙，释放IL-1β、IL-18等炎症因子，最终导致细胞裂解。

2. 细胞焦亡的分子机制图谱
   3.1 经典通路：NLRP3炎症小体的双信号激活
   经典通路依赖"双信号"机制：PAMPs/DAMPs通过TLRs/IL-1R激活NF-κB( priming signal)，上调NLRP3、pro-IL-1β表达；随后K⁺外流、ROS或线粒体DNA(mtDNA)等触发信号(activation signal)促使NLRP3寡聚化，募集ASC和caspase-1形成炎症小体。活化的caspase-1切割GSDMD产生N-GSDMD，在膜上形成10-15nm孔隙，同时加工IL-1β/IL-18前体为成熟形式。

3.2 非经典通路：从LPS识别到抗癌免疫
非经典通路包括：
• caspase-4/5/11直接识别内化LPS，切割GSDMD
• caspase-3/8通过切割GSDME将凋亡转为焦亡
• 细胞毒性T细胞(CTL)分泌的granzyme A/B激活GSDMB
值得注意的是，肿瘤微环境(TME)中PD-L1可通过caspase-8切割GSDMC，将TNF诱导的凋亡转为焦亡，这为癌症免疫治疗提供了新靶点。

1. ARDS与PF中的焦亡风暴
   在ARDS急性期，肺泡巨噬细胞通过NLRP3-caspase-1-GSDMD轴触发焦亡，释放的IL-1β招募中性粒细胞，产生ROS和蛋白酶，破坏肺泡-毛细血管屏障，导致特征性的"毛玻璃样变"。随着病程进展，M2型巨噬细胞主导的修复反应过度激活，通过TGF-β刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促进ECM沉积，最终发展为PF。

2. 巨噬细胞极化：连接炎症与纤维化的桥梁
   M1型巨噬细胞在ARDS早期高表达NLRP3，通过焦亡放大炎症；而M2型则分泌MMPs和TGF-β，推动纤维化进程。单细胞测序显示，肺组织中存在同时表达焦亡标志物(GSDMD)和纤维化标志物(α-SMA)的过渡态细胞，证实了两种病理过程的连续性。

3. 焦亡与其他死亡方式的共舞
   在疾病不同阶段，焦亡与铁死亡(ferroptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)形成动态网络：
   • 早期ARDS：焦亡主导
   • 慢性炎症期：RIPK3-MLKL介导的坏死性凋亡
   • PF形成期：GPX4抑制导致的铁死亡
   这种"死亡方式转换"解释了为何单纯抑制焦亡不能完全阻断PF进展。

4. 治疗靶点：从实验室到临床
   目前最有前景的干预策略包括：
   • NLRP3抑制剂：MCC950在COVID-19相关ARDS中显示保护作用
   • GSDMD抑制剂：双硫仑可共价修饰GSDMD的Cys191
   • 细胞因子拮抗剂：Anakinra(IL-1R拮抗剂)和Tocilizumab(抗IL-6R)
   中药活性成分如木犀草素可通过抑制NLRP3减轻肺纤维化，展现中西医结合潜力。

5. COVID-19中的焦亡启示
   SARS-CoV-2通过结合ACE2受体触发PANoptosis(焦亡-坏死性凋亡-凋亡交叉通路)，这解释了为何重症患者同时出现细胞因子风暴和多器官损伤。单细胞测序显示，COVID-19患者肺泡灌洗液中GSDMD⁺巨噬细胞比例显著升高，与疾病严重程度正相关。

6. 未来展望：修复与再生的平衡
   最新发现的ESCRT III膜修复系统和caspase-7/ASM通路为调控焦亡提供了新思路——不是简单抑制，而是促进细胞在清除病原体后及时修复。基因编辑技术如CRISPR-Cas9筛选发现，增强ESCRT III功能可减少70%的肺纤维化面积，这可能是下一代治疗方向。

该综述通过多角度解析焦亡的"双刃剑"特性，为理解ARDS-PF转化机制提供了系统框架，其阐述的靶点策略已有多项进入II期临床试验，展现了从基础到临床的转化潜力。