BAP1缺失定义TP53突变型原发AML新亚型并揭示BCL-xL抑制剂治疗敏感性

本研究针对TP53突变型急性髓系白血病(AML)中协同致癌机制不明的难题，通过多组学分析发现BAP1缺失在三分之一TP53突变AML患者中高频共现，其通过诱发基因组不稳定性和表观遗传失调驱动红系白血病发生。研究者利用Bap1KO/Trp53双敲小鼠模型成功模拟人类疾病异质性，揭示BCL-xL(BCL2L1)抑制剂对该亚型的治疗潜力，为TP53突变AML这一临床难题提供新的分子分型依据和治疗策略。研究成果发表于血液学顶级期刊《Blood》。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，TP53突变犹如一柄"双刃剑"——虽然发生率仅占原发AML的8-10%，却与复杂核型、化疗耐药和极差预后显著相关。更令人困惑的是，这类突变在红系白血病中呈现独特的双等位基因改变模式，暗示存在尚未发现的协同致癌机制。传统化疗对TP53突变AML几乎无效，5年生存率不足20%，这一临床困境亟待突破。

为破解这一难题，研究人员通过整合临床队列分析与基础研究发现，表观遗传调控因子BAP1(BRCA1 Associated Protein-1)的缺失与三分之一TP53突变AML病例相关。这种共现现象在红系白血病中尤为突出，患者表现为独特的红系分化基因特征和更差的生存结局。BAP1作为组蛋白H2AK119去泛素化酶，其功能缺失如何与TP53突变协同致癌成为研究关键。

研究团队采用多维度技术路线：首先建立Bap1^KO和Trp53双敲小鼠模型，通过异种移植实验证实其可重现人类疾病异质性；运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析造血祖细胞转化轨迹；结合染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)揭示表观遗传调控机制；最后通过药物敏感性筛选验证治疗靶点。

【BAP1缺失定义独特临床亚型】
临床数据分析显示，BAP1缺失的TP53突变AML患者呈现显著的红系分化特征，其总生存期较单纯TP53突变组缩短40%。分子层面检测发现这些病例存在特征性的H2AK119ub修饰异常，提示表观遗传失调在发病中的作用。

【动物模型再现疾病谱系】
Bap1单敲小鼠仅表现为骨髓增生异常伴红系发育异常，而双敲模型则快速进展为可移植的红系白血病，部分发展为混合表型AML，完美模拟人类疾病多样性。移植实验证实白血病起始细胞定位于红系倾向的多能祖细胞群体。

【多组学揭示协同致癌机制】
单细胞转录组分析发现，Bap1缺失触发独特的促炎反应信号，与Trp53缺失协同导致红系祖细胞转化。表观基因组分析显示，BAP1缺失通过两种平行机制致癌：基因组不稳定性驱动红系白血病发生，而H2AK119ub修饰异常导致单核/粒系分化偏移。

【BCL-xL抑制剂展现治疗潜力】
机制研究中发现，BAP1缺失的白血病细胞高度依赖抗凋亡蛋白BCL-xL(BCL2L1)生存。体内实验证实BCL-xL特异性抑制剂可显著延长模型小鼠生存期，为临床转化提供直接依据。

这项研究首次阐明BAP1-TP53协同致癌的分子机制，定义AML新的分子亚型，其创新价值体现在：理论上，揭示表观遗传调控与基因组稳定性在白血病发生中的交叉对话；临床上，提出BCL-xL抑制剂治疗BAP1缺失型TP53突变AML的精准医疗策略；方法学上，建立可模拟人类疾病异质性的动物模型。研究为这一难治性白血病亚群提供了从分子诊断到靶向治疗的完整解决方案，相关发现已纳入NCCN指南更新讨论。