基于WGCNA的DNA损伤修复相关基因HMGB2与PRPF19作为特发性肺纤维化诊断标志物的发现与免疫调控机制研究

本研究针对特发性肺纤维化（IPF）诊断困境，通过WGCNA联合LASSO算法筛选DNA损伤修复（DDR）核心基因，首次鉴定HMGB2（高表达）与PRPF19（低表达）作为IPF诊断标志物，并揭示其通过调控巨噬细胞/中性粒细胞浸润影响免疫微环境。成果发表于《Computational Biology and Chemistry》，为IPF早期诊断和靶向治疗提供新思路。

　　

特发性肺纤维化（IPF）被称为“肺部的不治之症”，患者肺部组织会逐渐被瘢痕组织取代，最终因呼吸衰竭死亡。这种疾病的诊断目前主要依赖高分辨率CT（HRCT），但影像学特征复杂且难以早期识别。更棘手的是，IPF的发病机制至今仍是谜团，现有治疗手段仅能延缓病程。近年来，科学家们注意到一个关键线索——暴露在外部环境中的肺组织极易发生DNA损伤，而DNA损伤修复（DDR）系统故障可能导致肺纤维化。这为破解IPF之谜提供了新方向。

来自中国的研究团队在《Computational Biology and Chemistry》发表了一项突破性研究。他们采用生物信息学“组合拳”：首先通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）从GEO数据库的303例样本中挖掘IPF关键模块，再结合LASSO回归和蛋白质互作网络（PPI）筛选出DDR相关核心基因。研究创新性地发现，HMGB2和PRPF19这两个DDR基因在IPF患者中呈现相反的表达模式，且能精准区分患者与健康人。更引人注目的是，这两个基因还与IPF免疫微环境中异常增加的巨噬细胞、中性粒细胞密切相关，暗示它们可能是连接DNA修复缺陷与炎症纤维化的“分子桥梁”。

研究团队运用了三大关键技术：1）多队列验证（GSE93606、GSE70866、GSE28042数据集）；2）免疫浸润分析（ssGSEA算法）；3）调控网络预测（Network Analyst和GeneMANIA平台）。这些方法确保了发现的可靠性。

【DDR Genes in IPF】
通过WGCNA构建的基因共表达网络显示，蓝色模块与IPF相关性最强（r=0.68）。该模块富集到非同源末端连接（NHEJ）等DDR通路，其中HMGB2和PRPF19经LASSO筛选后AUC值均>0.9，在三个数据集中保持稳定诊断效能。

【免疫微环境关联】
IPF组呈现典型的炎症-纤维化特征：CD14⁺巨噬细胞和中性粒细胞显著增加（p<0.01）。HMGB2与M2型巨噬细胞标记物CD206呈正相关（r=0.52），而PRPF19与中性粒细胞趋化因子CXCL8负相关（r=-0.47）。

【讨论与结论】
这项研究首次将DDR缺陷与IPF免疫失调联系起来：HMGB2可能通过促进巨噬细胞极化加剧纤维化，而PRPF19低表达可能导致DNA修复失败触发炎症反应。临床转化方面，HMGB2/PRPF19检测可弥补HRCT的不足，其调控网络预测的miR-29b等分子为靶向治疗提供新候选。该成果为理解IPF“DNA损伤-炎症-纤维化”恶性循环提供了关键分子证据，推动精准诊疗发展。